Закрыть ... [X]
Закрыть ... [X]

HELICOBACTER pylori
( H pylori )

FERNANDO TORRES VALADEZ
CIRUJANO GASTROENTERÓLOGO

ALBERTO GARCÍA MENÉNDEZ
GASTROENTERÓLOGO ENDOSCOPISTA

ALEJANDRA ZÁRATE OSORNO
HISTOPATÓLOGA

HOSPITAL DE LA BENEFICENCIA ESPAÑOLA

Regresa

1.- INTRODUCCIÓN Y OBJETIVO
Desde siempre los estudios biológicos se han centrado en conocer las condiciones en que pueden desarrollarse los seres vivos, y como ejemplos sencillos los siguientes: estudios de las temperaturas, las concentraciones de oxígeno, las presiones atmosféricas, los nutrientes, etc. de su habitat adecuado; y desde el punto de vista de su homeostasis interna, se ha mostrado la importancia del equilibrio hidroeléctrico y ácido-básico de sus estructuras celulares, conociéndose que para el buen funcionamiento de las mismas, y sobre todo en los humanos se considera indispensable la presencia de un pH adecuado y casi neutro, situación que obedece a pautas universales ya establecidas, en donde se toleran desviaciones mínimas corregibles por mecanismos internos o por ayudas externas. Pero también se acepta que las nociones básicas del conocimiento biológico y por supuesto con evidencias científicas, dichas nociones pueden ser sacudidas y obligadas a modificar lo establecido, y estar preparadas para aceptar que pueden aparecer nuevos horizontes, que ya existían, pero no identificados en relación a condiciones extremas, en donde la presencia de seres vivos no fuera posible, pero que sí existen. Sin duda se aceptó siempre que la vida celular del organismo humano implica la necesidad de un pH alrededor de 7, interno y externo, por lo que por extensión y deducciones lógicas, se aceptó que por la acidez de la secreción gástrica con pH de 1.5, el medio era necesariamente destructor de microorganismos y casi se le consideró como un medio estéril y sólo modificable por circunstancias patológicas, que abatieran la acidez como en las gastritis crónicas y con atrofias de la mucosa, en donde un ambiente menos ácido, si permite o facilita la presencia de bacterias e incluso hongos ( 1 ).

Pero se presentó un hecho histórico, un descubrimiento científico que cimbró el ambiente científico de la medicina, de la bacteriología y sobre todo de la gastroenterología y de otras ciencias, y que fue la demostración indiscutible de que en el estómago y sobre la mucosa gástrica, viven bacterias que colonizan y lesionan al epitelio y afectan a toda la economía. El aporte científico, indiscutible, contundente de la presencia de cepas bacterianas en la mucosa gástrica, preparadas para tolerar condiciones extremas de pH de 2 o menos, colonizar y llenar por lo menos dos de tres posibilidades en las relaciones de un hospedero (cuerpo humano y su estómago) y de un huésped (bacteria), comensalismo, parasitismo o simbiosis, lo dieron los investigadores australianos Barry Marshall patólogo-biólogo y Robin Warren gastroenterólogo-clínico, en 1982 que identificaron y cultivaron una bacteria, gram negativa, microaerofílica, de forma espiral y cuya colonización y desarrollo en la mucosa gástrica, representa un factor etiopatogénico indiscutible para ocasionar dispepsias , gastritis, úlceras duodenales y gástricas, procesos linfoproliferativos parecidos a los linfomas e incluso ser un factor facilitador de adenocarcinoma ( 2, 3 ). A esta comunicación científica se le reconoce como uno de los fenómenos extraordinarios de las investigaciones biomédicas modernas y que su bacteria la de Marshall y de Warren, ocupara un papel protagónico en el interés progresivo de investigadores de todo el mundo, en diversos campos: clínico, bacteriológico, de anatomía patológica, epidemiológico, farmacológico, inmunológico, genético, etc. como lo demuestra el hecho de que basta solicitar en un servidor de internet información sobre las palabras Helicobacter pylori, para que la repuesta inmediata sea de miles de publicaciones en los últimos 25 años, e incluso de que la bacteria tenga el privilegio de una publicación propia y exclusiva ( 4 ).

El descubrimiento mencionado, dado a conocer no en revistas científicas australianas ( la sociedad de gastroenterología de Australia no aceptó el informe prelimina en forma de carta ) sino por la revista LANCET, en donde su cuerpo editorial se interesa por el hecho fundamental y con base científica, de que por primera vez se tuvieran las evidencias de que las gastritis y las úlceras pépticas, pudieran tener una etiología infecciosa y por supuesto recibir tratamiento con antibióticos. Esta posibilidad al principio no fue aceptada fácilmente ya que desde el principio del siglo XIX, se asoció a la enfermedad ulcerosa péptica gastroduodenal, a factores etiopatogénicos directos o primarios como el ácido gástrico en pacientes hipersecretores (dogma: no ácido no úlcera ) y al estrés vinculado a una vida angustiante dando forma a teorías psicosomáticas y a factores secundarios como el alcohol, tabaquismo, medicamentos, alimentos irritantes, el café, e incluso se habló por años de personalidad y predisposición familiar ulcerogénica, pero hasta antes de 1982, no se pensó en una etiología bacteriana ( 5, 6 ).

Pero los investigadores australianos, no sólo dieron un papel protagónico a la bacteria Helicobacter pylori, sino que también nuevamente se lo dieron a la mucosa gástrica en relación a sus funciones secretoras, hormonales y nerviosas con la producción del ácido clorhídrico en situaciones normales, de hipersecreción y las formas de disminuirlo. Las investigaciones llevaron a sus autores a tres premios Nobel, uno a principios del siglo XX en 1904 año en que el galardonado fue I. P. Pavlov, por sus investigaciones en relación a la estimulación neuro-refleja de la secreción del ácido gástrico. El segundo premio fue para el investigador J. W. Black, que siguiendo los conceptos de L. Popielski de que la histamina estaba involucrada en la estimulación de la secreción del ácido gástrico, tuvo el mérito de identificar los receptores H2 de antagonistas de histamina; el descubrimiento de los antagonistas de los receptores H2, y su utilidad en el control de la secreción gástrica y de la cicatrización de las úlceras pépticas, fue considerado un avance científico sensacional. Después el importante descubrimiento de los más poderosos inhibidores de la bomba de protones de las células parietales gástricas ( IBP ) y de alta efectividad en la aceleración de la cicatrización de las úlceras pépticas, no fue motivo de de merecer un premio Nobel, por lo que el tercer premio y adjudicado en el año de 2005, fue para Marshall y Warren en fisiología y medicina por sus descubrimientos y aportaciones sobre Helicobacter pylori, y su relación causal en patologías gastroduodenales ( 7 ).

Actualmente se conoce que el Helicobacter pylori es el responsable de la infección bacteriana crónica mas común en el mundo, estimándose que la prevalencia está por arriba del 50 %, y aún cuando este microorganismo esta presente en gran parte de la población mundial, no se le ha podido considerar como un microbiota habitual, por el hecho de que su presencia siempre produce una respuesta inflamatoria en grado variable de los infectados, lo que representa un verdadero problema de salud, que es diferente para países desarrollados con prevalencias que varían en cifras de 5 al 10 %, en comparación con las reportadas en países en desarrollo con cifras que alcanzan hasta el 90 %, como es el caso de los países de Africa y de latinoamérica, includo México ( 8 ). En relación a estas diferencias los factores que más se mencionan son: el nivel socioeconómico y el de salud ambiental ( 9 ).

Por lo mencionado esta revisión, pretende como objetivo, el que represente un documento de información, fácil de leer, dirigido a estudantes de medicina y que sea una ayuda para el ejercicio profesional de los médicos generales y de primer contacto, con la intención de que se interesen en el tema de la infección crónica por Helicobacter pylori, como un problema de salud nacional, que se justifica por la alta prevalencia, que supera la cifra de 70 % de infectados en México. Por lo que para mitigar las consecuencias de dicha situación, es necesario el esfuerzo de todos los involucrados en la atención de asistencia médica y en trabajos de prevención de todos los días, y comprometerse para que en México se logre alcanzar el nivel de país desarrollado en salud ambiental y para todos.

2.- HISTORIA
Sin duda la asociación entre Helicobacter pylori con las gastritis fue observado por primera vez por Warren en 1979, y la bacteria cultivada hasta 1982, pero la historia del microrganismo tiene múltiples antecedentes que se remontan a la importante época de la caza de microbios de los finales del siglo XIX y principios del XX, y de los mencionados unos más que otros son los siguientes:

  • En 1875 Bottcher y Letulle investigadores alemanes descubren una bacteria en la base y en los bordes de úlceras gástricas, y sugieren como hipótesis que la bacteria puede ser causa de la enfermedad ulcerosa, pero como no pudieron cultivar a la bacteria, la información no fue motivo de atención y fue olvidada ( 6 ).

  • En 1893 Bizzozero identifica bacterias de forma espiral en la mucosa gástrica de perros, infiltrando las glándulas e incluso dentro del citoplasma y vacuolas de las células parietales; dicho organismo fue nombrado despues Helicobacter bizzozeroni en 1996.

  • En 1896 Salomon describe la misma bacteria en el estómago de ratas (en otras publicaciones se menciona que fue en gatos ).

  • En 1899 Walery Jaworski en Cracovia estudiando aspirados gástricos de humanos, describió bacterias alargadas de forma espiral, a las que denomino Vibrio regula, siendo el primer investigador en informar la posible participación de este microorganismo en las enfermedades gástricas, y aún cuando el estudio fue incluido en un libro de gastroenterología, no tuvo la difusión que merecía por que se publicó en polaco ( 7 ).

  • En 1906 Krienitz( otras publicaciones lo nombran Karientz ) encuentra bacterias espirales en la mucosa de de estómagos de pacientes que tuvieron cáncer.

  • En 1921 Edkins describe la presencia de Helicobacter felis en gatos. ( descubrió a la gastriana en 1905 )

  • En 1938 la asociación entre espiroquetas e inflamación gástrica en monos macacos es descrita por Doenges; este autor reportó también la presencia de dichos microorganismos en el 43 % de estómagos humanos estudiados en necropsias.

  • En 1940 Freedberg y Barron “ confirmó “ que las espiroquetas descritas por Doenges no tienen un papel etiológico en las enfermedades gástricas del hombre.

  • Pero también en el mismo año Gorham postuló la hipóteis de que una “ bacteria acidófila “ era la causa de úlceras gástricas ( 9, 10 ).

  • En 1979 Robin Warren identifica una bacteria, estudiando las biopsias gástricas de un paciente con gastritis crónica activa, iniciándose en dicho año la era del Helicobacter pylori; las investigaciones del patólogo Robin Warren continuan estudiando biopsias de de pacientes con gastritis, describiendo bacterias en forma de espirales localizadas entre la capa mucosa y la superficie del epitelio, y durante dos años confirma dicho hallazgo; pero su mérito lo representó sin duda el asociar la presencia de la bacteria como posible factor etiológico o causal de alteraciones inflamatorias de grado variable de la mucosa gástrica del hombre. En 1981 el gastroenterólogo clínico Barry Marshall confirma y apoya los descubrimientos del patólogo, y en 1982 logran el cultivo de la bacteria del moco obtenido de once pacientes con gastritis demostradas también en biopsias, y lo contrario la ausencia de bacterias en biopsias de estómagos de pacientes normales. En 1983 ambos autores comunican sus observaciones, con estudios histopatológicos y tinciones de plata y al germen lo denominan Campilobacter pyloridis y después Campilobacter pylori ( corrigiendo la gramática latina ). Ese mismo año logran identificar al bacilo en el cultivo de moco gástrico, hecho que en múltiples comunicaciones lo denominan como fortuito, por tratarse de un cultivo olvidado por varios días ( 10 ).

  • En 1985 Barry Marsall para demostrar la patogenicidad de la bacteria, se autoinfecta ingiriendo una cepa de bacilos cultivada y obtenida de un paciente de 66 años con diagnóstico de dispepsia no ulcerosa, y a las dos semanas tiene la misma sintomatología manifestada por crisis de dolor en epigástrio, nauseas y vómitos, se le realiza endoscopia y en las biopsias de su propia mucosa gástrica se identifican los bacilos; en unas publicaciones se describe que curó espontáneamente ( 11 ) y en otras que recibió tratamiento con sales de bismuto y metronidazol ( 12 ). Independientemente a estas dos aceveraciones, lo importante del mismo hecho, lo representa la contundencia de la comprobación de haber cumplido los postulados relacionados a los padecimientos de origen infeccioso.

  • En 1987 Morris también ingiere el bacilo que le ocasiona gastritis requiriendo tratamiento con un antibiótico para lograr su erradicación ( 13 ).

  • En 1989 en la 2ª Reunión del Grupo Europeo para el estudio del Campilobacter en Ulm Alemania, y por estudios filogenéticos y del ADN bacteriano se concluyó que el género debería ser el de Helicobacter, reconociéndose además como la única bacteria relacionada con las gastropatías, y cuya diferencia principal con el campilobacter es la de que el Helicobacter es una bacteria que tiene flagelos en uno de los extremos en número variable de cuatro a ocho ( 9 ).

  • La clasificación aceptada:
    Reino: Bacteria
    Clase: Proteobacteria
    Orden: Campilobacterales
    Familia: Spirillaceae,
    Género: Helicobacter
    Especie: pylori

  • Por la demostración inobjetable de múltiples estudios posteriores, se conoció que la presencia de la bacteria es a nivel mundial, que la mayoría de las personas infectadas permanecen asintomáticas, pero que en una proporción variable que puede ser de un 10 % a 20 % , sin duda, la infección es causa de gastritis aguda , gastritis crónica persistente, gastritis atrófica, úlceras duodenales y úlceras gástricas; además y que ha sido la preocupación mayor, es de que los adultos infectados y no tratados, tienen de dos a seis posibilidades de riesgo para desarrollar neoplasias gástricas como adenocarcinoma y tumores parecidos a los linfomas. Con los años se ha demostrado su asociación con padecimientos extragástricos ( 14, 15, 16, 17, 18 ).

  • La demostración contundente de que el Helicobacter pylori es un factor etiológico en las gastritis, las úlceras gástricas y duodenales, es de que se curan con esquemas de erradicación bacteriana a base de antibióticos y de que las recidivas de las úlceras pépticas han disminuido notablemente, como también han disminuido las indicaciones de cirugía ( 19 ).

  • Con los años se ha conocido que los tratamientos de erradicación del Helicobacter pylori ha dado grandes beneficios, han disminuido las úlceras pépticas, pero se ha manifestado una situación que amerita ser aclarada, y es la del aumento de la enfermedad por reflujo gastroesofágico, el diagnóstico frecuente de epitelio de Barret y del aumento del adenocarcinoma de la unión esofagogástrica ( 19, 20 ).

3.- LA BACTERIA
El Helicobacter pylori es una bacteria gram negativa, curva, espiriforme, muy móvil, no fermentadora, no oxidante que mide de 2.5 a 4 micras de longitud por 0.5 a 1 micra de ancho, con un mechón de flagelos en uno de sus extremos en número de 4 a 8 envainados y que le dan gran movilidad; la forma espiral es más evidente cuando se le identifica en las biopsias, pero cuando se le identifica en los cultivos la morfología es más recta y se aprecian bacterias que han perdido sus flagelos; además de que se han descrito formas redondas como cocos, habiéndose postulado tres posibilidades: una de que son formas de resistencia implicadas en la transmisión, que son formas viables pero no cultivables, o de que son formas de bacterias muertas. Como bacteria gram negativa, comparte características estructurales de ellas, como son la presencia de una membrana plasmática y una membrana externa; su composición interna se caracteriza por un complejo constituido por elementos fibrilares nucleares y ribosomas, que se entremezclan entre sí, pudiendo mostrar en ocasiones bacteriófagos; como hecho importante es de que la vaina de sus flagelos tiene una estructura lipídica exactamente igual a la de la membranan externa, con la misión de proteger a los flagelos de la degradación del ácido ( 9 ). El H pylori se cultiva en preparaciones de agar, es de crecimiento lento, necesitando un medio microaerófilo con concentraciones de O2 de 2 % a 8 % y de CO2 de 7 % a 10 %, lo que muestra que requiere concentraciones de O2 menores a las atmosféricas, necesitando además hidrógeno y metanogénesis como fuente de energía; los medios de cultivo selectivos enriquecidos necesitan nutrientes ( Campy Bap, el de Dent, medio para cultivo de Brucela, de Skirrow, etc. ) y los más mencionados son: peptona, triptona, extractos de levadura, glucosa, sales como cloruro de sodio, bisulfito de sodio, con 1 % a 10 % de sangre de carnero, de caballo y/o suero fetal bovino, en un pH de 6.6 a 8.4 y temperaturas de 33 a 40.5 grados centígrados ( 9 ). Para el desarrollo se necesita por lo menos seis días de incubación, identificándose colonias pequeñas, transparentes y muy similares a las colonias de Camplylobacter, facililitándose la identificación, mediante la tinción de las colonias, utilización de reacción de catalasa y de citocromoxidasa positivas y demostrando la acción de ureasa, que rapidamente desdobla a la urea en pocos minutos. Esta prueba es definitiva, ya que no existe otro aislamiento bacteriano de la mucosa gástrica, similar al Helicobacter pylori productor de ureasa ( 21 ).

Las dos características fundamentales de la bacteria para lograr un habitat natural en la mucosa gástrica humana, es la de ser la infección bacteriana crónica mas frecuente y extendida y solo superada por el problema de las caries dentarias, y la de mostrar una enorme capacidad de adaptación a la acidez de la superficie gástrica, para lograr un micronicho de colonización permanente. Esto se debe a que dentro de sus genes destaca el que permite la producción a gran escala de una enzima vital y que es la ureasa, enzima que se localiza en la superficie de la bacteria, que con el cofactor níquel catalizan la hidrólisis de urea en bióxido de carbono y en amonio que rodea a la bacteria, como un halo o nube protectora que neutraliza el ácido gástrico, elevando el pH de 1.5 a 6 o 7 en el entorno bacteriano, y situarse entre el espesor de la capa de moco y la superficie epitelial, en donde el pH es neutro. La bioquímica de la enzima ureasa revela una extraordinaria eficacia hidroeléctrica que le permite actuar aún con las escasas concentraciones de urea que existe en el estómago; además, en el año 2000, se describió una proteina que fue nombrada ure1 , miembro de las amidoporinas, que regula la transferencia de urea externa del epitelio gástrico, hacia el citoplasma de la bacteria, mediante canales o compuertas transportadores específicos que atraviesan la membrana celular, de tal manera que cuando el medio externo es excesivamente ácido, los canales incrementan notablemente la entrada de urea al citoplasma bacteriano, aumentando la producción de amonio para neutralizar el periplasma ( area delimitada por las dos capas de la membrana celular bacteriana ); sin la capacidad de la bacteria para llevar a pH neutro al propio periplasma, el microorganismo se hace vulnerable al pH ácido, representando así, el mecanismo extraordinario de adaptación, defensa y sobrevivencia ante condiciones extremas ( 1 ); además, si el pH gástrico se alcaliniza por efecto de una comida, la urea no entra al citoplasma, no es desdoblada por la ureasa, evitándose un posible efecto letal alcalino sobre el H pylori. La ureasa es una enzima con alto peso molecular de 600,000 KDa, habiéndose descrito dos subunidades denominadas A y B con pesos moleculares de 33,000 y 66,000 KDa respectivamente, que se activan a pH de 4 a 10 con óptimo de 10 ( 9 ). El H pylori produce otras enzimas como catalasas, proteasas, oxidasas, fosfolipasas, hemoaglutininas, adhesinas que permiten entender su patogenicidad ( 22 ). La adaptación del H pylori al estómago humano por siglos, se ha logrado por su capacidad de desarrollar el mecanismo de neutralizar el ácido gástrico , y como se ha mencionado por la producción de la enzima ureasa, pero también por su capacidad de regular dicha producción e incluso incrementarla, por la capacidad que tiene la bacteria de producir N- metilhistamina, lo que sugiere mecanismos reguladores del pH del micronicho de colonización de acuerdo a sus necesidades; por estas capacidades se ha mencionado que la infección gástrica por la bacteria podría representar una asociación benefica, ya que ante la posibilidad de aumentar la producción de ácido y desde el punto de vista preventivo, se disminuiría la posibilidad de entrada de bacterias enteropatógenas al estómago y que no están preparadas para sobrevivir en el médio hostil gástrico ( 23 ).

En la actualidad se conocen múltiples especies de Helicobacter asociados a la mucosa del tracto digestivo de otros hospederos, y actualmente las listas llegan por lo menos a 24 especies de HELICOBACTER descritas en forma válida, y existe otro número importante en espera de ser identificadas formalmente. ( 9, 10 ). Las especies más nombradas son: el H acinonyx aislado de la mucosa gástrica de chitas, H mustelae de hurones, H nemestrinae de monos macaco, H suis de cerdos, H bizzozeronii de perros, H felis de gatos, etc. pero la única especie involucrada en patologías del estómago humano es el H pylori y que tiene gran variedad de cepas ( 24 ).

4.- EPIDEMIOLOGÍA
En veinticinco años de haberse demostrado la colonización bacteriana de la mucosa gástrica humana por el H pylori, se conoce por estudios principalmente de prevalencia, que la infección es de distribución mundial, y de que indiscutiblemente se puede adquirir desde la infancia, en relación a dos factores fundamentales y de efecto inversamente proporcional y que son el nivel de desarrollo de los diferentes países y los niveles de sanidad del medio ambiente de los mismos, y como en otra patologías, a la infección por H pylori se le califica como indicador de pobreza. Para los países en desarrollo y con condiciones no óptimas de sanidad, para sus poblaciones se reportan frecuencias en forma de tasas o coeficientes a base de prevalencias muy altas de infección en sus infantes, con cifras hasta de 70 % a 80 %; en cambio en países desarrollados y con condiciones sanitarias óptimas, la prevalencia en su población infantil es de sólo 0.5 % a 1 % para menores de diez años; en general se reporta una prevalencia para todas las edades y a nivel mundial con cifras que promedian aproximadamente 50 % o más como se aprecia en los siguientes dos tablas ( 22 ).

TABLA 1 INFECCIÓN POR H pylori A NIVEL MUNDIAL

CONTINENTE

%

MÉXICO, AMERICA CENTRAL Y AMÉRICA DEL SUR

70 % - 90 %

AFRICA

70 % - 90 %

ASIA

70 % - 80 %

EUROPA ORIENTAL

70 %

EUROPA OCCIDENTAL

30 % - 35 %

CANADA Y USA

30 %

AUSTRALIA

20 %

 

TABLA 2 PREVALENCIA DE HELICOBACTER pylori EN PAÍSES EN DESARROLLO EN ADULTOS E INFANTES

CONTINENTE

PAIS ADULTOS (>21) %

INFANTES %

AFRICA

ETIOPIA >95% 48% (2-4) a 80% (6) GAMBIA >95% 95% (5) NIGERIA 91% 82% (5-9)

ASIA

BANGLADESH >90% 58% (0-4) a 82% (8-9) CHINA >55% 41% (3-12) INDIA 88% 22% (0-4) a 87% (10-19) SIBERIA 85% 30% (5) a 63% (15-20) SRI LANKA 72% 67% (6-19)

MEDIO ORIENTE

EGIPTO 90% 50% (3) JORDANIA 82% ¿ LIBIA 94% 50% (1-9) a (10-19) ARABIA SAUDITA 80% 40% (5-9) TURQUIA 80% 64% (6-17)

AMERICA DEL NORTE

MEXICO 70% 43% (5-9) AMERICA CENTRAL GUATEMALA 65% 51% (5-10)

AMERICA DEL SUR

BOLIVIA ¿ 54% (5) BRASIL 82% 30% (6-8) a (10-19) CHILE 72% 36% (3-9) PERU ¿ 52% (3)


La edad, la etnia y el género son factores que pueden influir en la incidencia y en la prevalencia de la infección por H pylori, pero los que sí las influyen sin duda, lo representa el estado socioeconómico, mencionándose lo representado por situaciones de hacinamiento, la promiscuidad, la vivienda sin servicios básicos, agua de dudosa calidad en lo referente a la potabilización o francamente contaminada, el nulo control de calidad higiénica en el manejo de alimentos y la desnutrición, hablando de países en desarrollo. Esto también se manifiesta en países desarrollados, como es el caso de EEUU, en donde las diferencias entre poblaciones de blancos con prevalencias de menos del 10 % en caucásicos menores de 30 años, para alcanzar cifras de 50 % en los mayores de 60 años, comparadas con sus poblaciones de origen africano, indígenas autóctonos y latinoamericanos, en donde sin duda todos estos grupos tienen mayores prevalencias y desde la infancia por una alta transmisión intrafamiliar, por nivel socio-económico bajo y todo lo que esto representa, sobre todo en los grupos inmigrantes recientes con cifras de mas de 60 % en los mayores de 60 años ( 21, 22 ). Los estudios epidemiológicos y que son numerosos se han basado principalmente en valores de prevalencia, demostrándose no solo diferencias en relación a países desarrollados y en desarrollo, sino también diferencias por continentes, entre los diversos países que los integran, además de que en cada uno de estos, las diferencias son evidentes por zonas, citadinas de mejor calidad de vida, zonas márginadas de las grandes ciudades y por supuesto en las rurales. Por ser una infección tan extendida y de distribución mundial, los factores de riesgo pueden variar no solo en países sino entre poblaciones, por lo que un factor de riesgo ( como es el nivel socioeconómico o el nivel de sanidad ambiental ) se ha utilizado y facilitado los estudios de grandes grupos , para determinar prevalencias y no para incidencias, ya que para conocer incidencias, se necesitan estudios de cohorte y se puedan estimar efectivamente otros factores de riesgo para adquirir la infección ( 25 ). Esto se demuestra sin duda en el estudio de infección por H pylori, y en cualquier país en desarrollo en donde al investigar grupos de poblaciones cerradas, como en asilos de enfermos mentales, orfanatos, reclusorios, áreas marginadas y muy confinadas, a los factores de riesgo indudables socio-económicos y de bajo nivel de sanidad, se agregan otros bien estudiados y siempre se mencionan: promiscuidad, hacinamiento, situaciones de nacimientos en vivienda, niveles de escolaridad y sobre todo dificultad o nulo acceso a agua potable. Como resultado de estos informes y haberse demostrado que es una infección de distribución mundial, se acepta actualmente que la transmisión de la bacteria se ocurre de persona a persona, que es entre familiares, de madre a hijo, por vias oral-oral, oral-fecal y oral-aguas contaminadas, por lo que la prevalencia en niños a nivel mundial se estima en 30 %, con cifras de seroprevalencia o seroconversión de 24 % entre los 3 y 5 años, para llegar al 45 % en edades de 16 a 20 años ( 9,10, 26, 27 ).

En México la comunidad médica no podía mantenerse al margen del impacto que representó el descubrimento de Warren y Marshall, y las publicaciones han alcanzado también número altamente significativo, en relación a conocer los aspectos epidemiológicos y las características de la infección en la República; los múltiples trabajos y altamente significativos, se han centrada en estudios de prevalencia en infantes, en adolescentes, y en poblaciones de todas las edades, por lo que algunos trabajos y a partir de la última década del siglo XX, algunos han sido de consulta y referencia obligadas y representan un ejemplo de la producción académica de las grandes instituciones de atención del sector salud nacional. Como primer ejemplo el trabajo de Torres publicado en el J. Infect. Dis. En 1998 sobre la sero-epidemiología e infección por H pylori en México; el estudio iniciado en 1997, se efectuó con sueros representativos de la población de todos los estados de la República Mexicana; muestra que incluyó a 11, 605 sueros y procedentes de personas con edades de 1 a 90 años; en sus resultados se advierte que el 20 % de los niños de 1 año de edad mostraron anticuerpos para H pylori, que la sero-positividad aumentó progresivamente a cifras de 50 % en niños de 10 años, lo que demuestra el hecho ya aceptado a nivel mundial, que la infección en México como país en desarrollo también se adquiere desde la infancia, alcanzando cifras de 80 % en la población joven con edades de 18 a 20 años, y de que la seropositividad aumenta un 5 % cada año de los primeros 10 años de vida ( 28 ). Lagunes reportó la prevalencia de H pylori en infantes en edad escolar de 6 a 13 años y sanos de la ciudad de Puebla, mediante la investigación de antígeno de H pylori en materia fecal en 46 de género masculino y 48 del femenino, detectándose resultados positivos en 13 niños y en 10 niñas con una prevalencia de 24 %, sin diferencias en el género; la autora considera la necesidad de dar seguimiento a esta población de infantes portadores asintomáticos, para conocer el momento y el comportamiento o no de sintomatología; sus cifras que se acercan a las reportadas en países desarrollados, como en Austria cuya población infantil de 6 a 10 años muestran una prevalencia de 28.3 % , y se alejan de las reportadas en países en desarrollo como Brasil cuya población de 10 años muestran una prevalencia de 48.8 % ( 29 ). Constanza en 2004, estudia la sero-prevalencia de H pylori en 5861 adolescentes del estado de Morelos, reportando una sero-prevalencia general de 47.6%, correspondiendo al 40.6 % en preadolescentes de 11 a 14 años, de 48.6 % en adolescentes de 15 a 17 años y de 59.8 % en adultos jóvenes con 18 a 24 años de edad; lo que muestra que la sero-prevalencia se influye con la edad e inversamente a los niveles socioeconómicos, como es la realidad de los paises en desarrollo ( 30 ). Calva Rodríguez en el 2006, reportó la prevalencia de H pylori, mediante la búsqueda de antígeno en heces fecales, en tres grupos de niños provenientes de tres medios socioeconómicos diferentes de la ciudad de Puebla: grupo A integrado por 94 de un medio socio-económico calificado de medio-bajo y de zona conurbana, el B por 94 del medio rural y el C integrado por 94 de un medio socio-económico alto, niños que asisten a escuelas privadas y viven en zonas citadinas con todos los servicios sanitarios. En el A 23 fueron positivos ( 24.46 % ), en el B 17 positivos ( 18.08 % ) y en el C sólo 2 dieron resultado positivo ( 2.12 % ), mencionando que la sola presencia de drenaje intradomicilario y la presencia de carne en la dieta de los niños representó significancia estadística entre los tres grupos; el tener acceso a agua potable y el número de personas que viven en la misma casa, si prevalecieron estadísticamente en los grupos A y B, lo que está de acuerdo a lo reportado a nivel mundial ( 31 ). Goodman estudió la epidemiología de la infección por H pylori en mujeres embarazadas controladas en una clínica de atención materno-infantil de la ciudad del Paso Texas de U.S.A. y de atención del Instituto Mexicano del Seguro Social de la ciudad de Juárez Chihuahua, investigando condiciones de sanidad del medio ambiente y la detección de anticuerpos séricos para H pylori; en una muestra de 751 sueros reportó una seroprevalencia de 74 % paras las mujeres de la ciudad del lado de la frontera de México, y de 56 % para las de la ciudad del lado de U.S.A.; concluyendo que las altas prevalencias de infección en mujeres embarazadas atendidas en ambas zonas fronterizas, se derivan de deficientes condiciones de sanidad, hacinamiento en la vivienda y pobres situaciones socioeconómicas, que son más evidentes del lado mexicano de la frontera ( 32 ). Mohar en 2001, estudió la prevalencia de lesiones precursoras de adenocarcinoma gástrico asociadas a la infección por H pylori en la población de Comitan del estado de Chiapas, en donde las altas prevalencias de infección por H pylori y de adenocarcinoma gástrico representan un problema de salud para dicha entidad federativa; en su revisión incluyó 281 personas asintomáticas con estudios serológicos positivos de anticuerpos y para la citotoxina CagA del H pylori, a todos se les efectuó endoscopias y biopsias para identificar a la bacteria y las alteraciones de la mucosa gástrica; destaca la alta frecuencia de lesiones precursoras de adenocarcinoma gástrico en una población asintomática, pero con evidencia de positividad serológica de infección por H pylori por cepas CagA ( + ); solo en el 10.7 % no se pudo identificar al H pylori en las biopsias, en el 59 % se encontró gastritis crónica activa, un 51 % de metaplasia intestinal de tipo completo, un 12.5 % de displasia moderada o severa, sin identificarse casos de displasia grave, pero sí se identificó un caso de carcinoma in situ. La frecuencia de lesiones precursoras de adenocarcinoma gástrico, fueron similares entre personas de 60 años o mayores y población más joven, sin diferencias de género. Sólo un paciente no mostró alteraciones de la mucosa gástrica y en el 25 % de la serie se identificaron grados variables de inflamación aguda o crónica; lo interesante del estudio es de que se dividió a la muestra en dos grupos, uno para tratamiento de erradicación ( N0=143 ) y otro control con placebo ( N0=138 ); a las seis semanas de selección aleatorizada, la frecuencia de erradicación para el grupo tratado fue de 70 % y de sólo 3.6 % para el grupo placebo. En sus conclusiones se advierte la posibilidad de beneficios de erradicación del H pylori, como medida de preventiva del adenocarcinoma gástrico, que como se ha demostrado la infección crónica por H pylori, tiene un riesgo de producir neoplasia en frecuencias reportadas del 53 % al 60 %, abriendo una posibilidad para el control del adenocarcinoma que en México es de alta prevalencia ( segunda causa de muerte en pacientes que fallecen por tumores malignos en México ), de diagnóstico tardío y de alta mortalidad ( 33 ).

5.- ESTUDIOS GENÓMICOS
Se conoce que existen múltiples cepas del H pylori, las que tienen una capacidad variable de mantener la infección por toda la vida de los infectados, distinguiéndose también por su extensa diversidad genética, originada en su capacidad adquirida de borrar, reacomodo y mutaciones del la secuencia del DNA; esta diversidad facilita la adapatación a nuevos hospederos infectados, a la persistencia por años y de la alta prevalencia de infección a nivel mundial; diversidad también evidenciada en múltiples estudios, que han demostrado una amplia variabilidad del genoma ( lo que se ha llamado como variaciones genéticas mayores del H pylori ) de las bacterias que infectan a diferentes individuos no relacionados y la menor diversidad clonal de las bacterias de un mismo individuo y de los relacionados por línea familiar ( 34 ). Estos conocimientos fueron consecuencia de una amplísima información que llevó a conocer la estructura genética del H pylori de dos cepas, que confirman la estructura mimetizante de la bacteria, caracterizada por altas frecuencias de mutaciones; la cepa conocida con el numeral 26695, fue aislada en el Reino Unido en 1987 en un paciente con gastritis, y la cepa conocida como J99 se aisló en Estados Unidos de Norteamércia en un paciente con úlcera duodenal; ambas cepas no tienen un origen de replicación identificables, pero se conoce que tienen una longitud promedio de secuencias codificables de 1590 marcas de lectura abierta para la cepa 26695 y de 1495 para la J99, representando el 90.8 % y el 91 % de sus genomas respectivamente. El H pylory es una bacteria que se caracteriza por su enorme diversidad genética, y en la mayoría de los genes del H pylori, las secuencias de los nucleótidos observados muestran una variación de 3 % a 5 %; además las diferencias en las secuencias de los nucleótidos de los genes individuales, derivan de numerosas mutaciones puntuales ( microdiversidad ), habiéndose demostrado también diferencias en la organización de los genes ( lo que se conoce como macrodiversidad ); esta variabildad de los genes es una característica única del H pylor, en comparación con otras bacterias gram negativas. La bacteria es altamente competente para captar ADN, que permite recombinaciones genéticas entre las cepas, dando lugar a poblaciones con estructura genética recombinante y genes organizados en forma de mosaico ( 35, 36 ).

6.- PATOGENICIDAD
Se tienen evidencias de que existen diversas especies de H pylori, que se comportan como flora nativa del estómago de diferentes mamíferos, pero el H pylori es habitante exclusivo del estómago de los humanos, estando presente como infectante, por lo menos desde hace cien mil años o más, lo que hace suponer que huesped y hospedero han evolucionado juntos con importante implicaciones que sólo se conocieron desde 1982. La colonización bacteriana del hospedero, afecta el epitelio gástrico a través de lograr micronichos, utilizando recursos que se pueden considerar como señales para el hospedero, el cual también produce señales para la bacteria en forma de temperatura, medio químico y por supuesto moléculas de defensa; aun cuando estas señales recíprocas pueden ser incoordinadas, la evolución compartida implica un encadenamiento, en donde las señales de ambas partes tienen respuestas recíprocas. Si como se conoce que la colonización se puede dar por diferentes cepas y que es el caso del H pylori, que muestra el ejemplo extremo de alto grado de mutaciones y muy alta frecuencia de recombinaciones genéticas, lo habitual es que un hospedero no sea colonizado por un simple o único clon, sino por un racimo de bacterias estrechamente relacionadas, semejando a las cuasiespesies observadas con RNA viral persistente como en el caso de la hepatitis C y del VIH. Esta variación bacteriológica afecta las señales del hospedero, y como ejemplo dentro de una población bacteriana, las células individuales pueden o no expresar moléculas de interacción específica con el hospedero, y que afectan la biología del hospedero de manera diferente. Como consecuencia las señales del hospedero se muestran desde un aumento de nutrientes a través de efectores inmunes, hasta cambios en el ambiente microscópico gástrico y que son selectivamente diferenciados para genes específicos del H pylori. Por lo tanto cada hospedero es colonizado por una combinación de genes bacterianos, con un genotipo dominante determinado por selección. En suma la alta plasticidad de la población bacteriana sujeta también a la selección específica del hospedero, parece representar una explicación para tratar de entender la facilidad con que la infección por H pylori persista por años, con la presencia de diferentes cepas y con variantes de dichas cepas en un hospedero individual, y la capacidad de la bacteria de colonizar a todos los humanos a pesar de la heterogenicidad racial ( 37 ). Durante años el H pylori al ser ingerido por un nuevo hospedero, ha logrado establecerse en la interfase muy delgada presente entre la capa de moco y la superficie del epitelio gástrico, iniciándose una selección temprana por señales inmediatas recíprocas de parte del epitelio y de la bacteria, lo que lleva a una ocupación que se podría calificar de estable del micronicho, y posibilidades de transmisión a nuevos hospederos ( 38 ).

6.1.- CAPACIDAD DEL HELICOBACTER pylori PARA MANTENER INFECCIÓN PERISTENTE
El hecho de que los infectados estén colonizados por una población bacteriana muy versátil, por la presencia de elementos genéticos móviles por su capacidad de mutaciones endógenas y acciones recombinantes, modificaciones o rearreglos cromosomales a gran escala ( que explican diferencias a nivel de genotipo e incluso a nivel de fenotipo ), que les da capacidades para responder a señales del microambiente de los micronichos, que favorecen la emergencia de cepas seleccionadas, y el mejor ejemplo, y que se conoció desde el inicio de los esquemas de tratamiento, es la aparición de resistencias a antibióticos y al metronidazol ( 22, 23 ). Esto se explica por la capacidad y alta competencia que han mostrado las cepas para tomar DNA de otras cepas, de ahí que el estudio de secuencias de genes, muestren fuertes evidencias de recombinaciones entre cepas, hasta el grado de que lo que se podría llamar el linaje clonal es altamente obscurecido. Se presentan también substanciales recombinaciones intragenómicas, con presencia de repetidas secuencias de DNA, borramientos, duplicaciones y grandes disparidades dentro de una supuesta misma cepa; pero también las cepas muestran cierta competencia en relación a que si algún elemento genético se pierde, por alguna acción externa, aquel se recupera de un sector de bacterias de la población no afectada o de otra cepa. Ante la necesidad de un sistema de reparación desproporcionado, pueden incrementarse las frecuencias de variaciones aleatorias, pero esto también facilita la conversión genética, la cual minimiza la diversidad genómica de aquellos alelos presentes en múltiples copias. Es decir que el H pylori puede tener máximas diversidades en secuencias de genes por el efecto de fuertes presiones selectivas, mientras se mantengan los alelos que son indispensables y críticos para su supervivencia y forma de vida ( 39 ). La introducción de una cepa nueva en un hospedero bien colonizado, incrementa la diversidad en la población bacteriana, ( variabilidad de las cepas que hace se parezcan a cuasiespecies ), pero también la transformación de cepas, al mismo tiempo, tiende a cierto control con la intención de reducir la diversidad de la colonización. Se conoce que todas las cepas de H pylori contienen múltiples sistemas de restricción-modificación, pero rara vez dos cepas tienen el mismo complemento, lo que representa barreras restrictivas a las transformaciones, propiedad que puede permitir al máximo la coexistencia de cargas de genes paralelas, mediante un lento intercambio genético. La selección local puede añadir diversidad genética en un estómago específico, e incluso los micronichos gástricos aislados, son comúnmente colonizados por poblaciones bacterianas en mosaico, con atributos particulares, como puede ser que unas bacterias tengan máximo acceso y ligarse a receptores locales y otras no ( 40 ).

En conclusión, los mecanismos descritos para apreciar la diversidad genética que ha mostrado el H pylori, desde su identificación a partir de 1982, y en forma sencilla pueden ser los siguientes: a) mecanismos endógenos con mutaciones que ocasionan fenotipos; b) recombinaciones que dan repeticiones aleatorias del DNA, conversión activa de genes y carencia de un sistema de reparación para evitar caminos desorientados en sus genes; c) recombinaciones intergenómicas y gran competencia natural de sobrevida; d) micronichos selectivos que tienen restricciones para las diversas cepas de H pylori y especificidad de ligandos a receptores específicos ( 41 ).

6.2.- EVASIÓN INMUNE POR PARTE DEL HELICOBACTER PYLORI
La posibilidad de que una bacteria persista en un hospedero vertebrado está representada por que evite su eliminación por el sistema inmune, y se ha demostrado, que el H pylori es una bacteria que ha evolucionado con los humanos, que se transmite de persona a persona ( principalmente vía materna-hijos ), que colonizó de por vida al estómago de su hospedero, y hubiera seguido así, sino aparecen los premios Nobel del año 2005. Su estructura poblacional bacteriana representa un modelo ecológico sorprendente, por el equilibrio entre las acciones efectoras como bacteria y las respuestas del hospedero, que permite explicar el hecho de que millones de personas se infecten y de que solo una proporción pequeña, mencionada en múltiples publicaciones con cifras que van del 10 % al 20 % desarrollen enfermedad, es decir que sean sintomáticos. Esto se ha explicado por la presencia de factores bacterianos o huésped, y del organismo u hospedero, que modulan los riesgos de que los menos desarrollen enfermedad; esto ha sido el punto de interés para conocer el porque de que las mayorías integren un sistema de tolerancia, entre las acciones agresivas de la bacteria para su sobrevivencia, y la obligada respuesta inmunológica que trata de evitarlas, dando la impresión de que ambos actores se toleran, en un equlibrio dinámico, que por años se ha demostrado sin duda, por los trabajos que muestran la existencia de pacientes asintomáticos, con mucosa gástrica normal a la endoscopía y con la presencia de la bacteria en las biopsias por prueba rápida de ureasa positiva y por estudios histológicos, como si existiera un comensalismo o simbiosis tolerada por muchos, pero que para algunos se rompe y se presentan procesos patológicos, que se relacionan a inflamación crónica local ( gastritis y ulceras ), alteraciones hormonales ( gastrina, somatostatina ), oncogénesis ( adenocarcionama gástrico no cardial y linfoma de células B de la zona marginal de tejido linfoide asociado a mucosas, conocido como linfoma MALT ( por las siglas en ingles ), procesos inflamatorios sistémicos extragástricos y los problemas epidemiológicos de actualidad: la obesidad y la diabetes, a los que México no escapa ( 42, 43 ).

Se conoce que el H pylori es un habitante nativo y específico del hombre de por lo menos desde hace 100,000 años ( 18 ), y dicha cohabitación histórica se sustenta en que en los micronichos de colonización del epitelio gástrico se intercambian señales, entre cepas poblacionales bacterianas no clonales y el epitelio gástrico, por lo que ante la presencia bacteriana, se presenta un reconociemiento inmediato por parte del hospedero, en forma innata o adquirida, incluido esto con la generación de anticuerpos locales y sistémicos. Y el primer paso para asegurar la sobrevievencia de la bacteria, y lograr una colonización prolongada y evadir la respuesta inmune del hospedero, es el de no invadir demasiado a la mucosa gástrica, y de que el volumen principal bacteriano se localice adyacente a la capa mucosa ( en la delgada interface ), como parte de evitar el ser alcanzadas por el reconociemiento inmunológico del epitelio gástrico; pero algunas bacterias que si establecen contacto íntimo con la superficie epitelial, logran que algunas fracciones proteicas bacterianas, atraviesen la barrera epitelial, estimulen a las células epiteliales, las que mediante moléculas de reconocimiento, detecten componentes solubles peptídicos de las bacterias, induciéndose la activación inmediata del sistema inmune natural y adquirido. Aunque el H pylori no es capaz de evitar totalmente la activación inmunológica, ha logrado mecanismos que reducen el reconocimiento de los sensores inmunes, ha logrado reducir la activación de células inmunes y escapar a los actores de defensa, como forma importante de asegurar la sobrevivencia. Una vez que la persistencia de la infección y la cronicidad se ha establecido, la estimulación inmunológica es importante y constante, como lo demuestra la titulación también persistente de anticuerpos ( 43 ).

6.3.- FACTORES IMPLICADOS EN LA PATOGENICIDAD DEL HELICOBACTER pylori
La presencia del H pylori como infección sintomática o asintomática, está en relación al polimorfismo inmune del hospedero, a la presencia del medio ácido gástrico y la habilidad del H pylori para colonizar un micronicho gástrico y mostrar la virulencia de algunas cepas, lo que representa el factor principal de patogenicidad. La diferente virulencia de las cepas, se ha estudiado centrándose en aspectos, genéticos, microbiológicos, inmunológicos, bioquímicos y clínicos principalmente ( 38 ) Esto indica que para que se manifieste patogenicidad y enfermedad como complicación de la infección por H pylori deben interactuar factores bacterianos y factores del organismo infectado ( 43 ).

6.4.- FACTORES BACTERIANOS
Los factores bacterianos que influyen en la patogenicidad, son los implicados directamente en la virulencia bacteriana.

6.4.1.- UREASA
El primer factor está representado por la capacidad que ha mostrado el H pylori para adaptarse a un micronicho hostil mediante la acción de la enzima ureasa, que como ya se mencionó desdobla a la urea en amonio y CO2 que neutraliza el ácido gástrico a un pH de 6 a 7, situación que protege a la bacteria y le permite atravesar la capa de moco gástrico. Pero la ureasa también tiene propiedades citotóxicas y junto al amonio, lesionan la mucosa del epitelio gástrico, permitiendo la adhesión de la bacteria, la obtención de nutrientes y permitir su desarrollo. Esta enzima es capaz de estimular la respuesta humoral específica, la quimiotáxis de monocitos, de neutrófilos y de activar las funciones de los macrófagos ( 44 ).

6.4.2.- FLAGELOS
La bacteria por su morfología en espiral y al poseer flagelos, tiene gran movilidad que le permite atravesar la capa mucoide, contrarrestando el peristaltismo gástrico y llegar a adherirse a la superficie epitelial; los flagelos están compuestos por proteínas llamadas flagelinas, con peso molecular aproximado de 50,000 a 60,000 KDa, y están codificas por los genes Fla A y Fla B, que son los elementos reguladoraes de la función de los flagelos, y su importancia radica en que las cepas carentes de ellos no logran colonizar ( 21 ).

6.4.3.- ADHESINAS
Para la colonización por la bacteria debe presentarse primero una adhesión al epitelio gástrico, lo cual se efectúa mediante hemaglutininas, varias adhesinas, que son proteínas glicoconjugadas o por lípidos bacterianos involucrados en el proceso de colonización. Las adhesinas que se mencionan por unos u otros autores y con frecuencia son: BabA, SabA, OMP´S, Hopo, AlpA, AlpB, Hpa; la adhesina que más ha sido estudiado y caracterizado es la BabA, que es una proteina de membrana con características similares a las que se observan en los antígenos sanguíneos Lewis B ( 23 ). Las adhesinas bacterianas al acoplarse a los receptores de las células del hospedero, inducen cambios inmediatos mediante señales de transducción, permitiendo la infiltración de células inflamatorias, pero también estableciendo mecanismos para evadir la respuesta inmune y establecer lo ya mencionado como infección persistente ( 19 ).

6.4.4.- FOSFOLIPASAS
También existen enzimas como las fosfolipasas A2 y C de membrana externa, que actuan como proteasas, y tienen un papel fundamental en la patogénia del H pylori, al degradar el complejo lípido-gluco-protéico de la capa de gel de moco que cubre a las células epiteliales gástricas, y que son los que les dan continuidad y protección ( 21 ).

6.4.5.- LIPOPOLISACÁRIDOS
Otro factor de virulencia es el lipopolisacárido LPS, que posee en su antígeno “O” los carbohidratos de Lewis “x” y Lewis “y” o ambos, y cuyo papel fundamental en la patogénesis, es evadir la respuesta inmune durante la colonización del epitelio gástrico, favoreciendo la persistencia bacteriana en el micronicho, equilibrando la acción de inducir la respuesta autoinmune del hospedero contra los antígenos Lewis que expresa el H pylori ( 10 ). También se ha reportado que el lipopolisacárido ( LPS/endotoxina ) de la bacteria tiene una actividad biológica baja comparada con el LPS de otras bacterias gram negativas, y al poseer antígenos semejantes a los de los grupos sanguíneos de Lewis, como parte de las cadenas de carbohidratos en la región polisacárido de su LPS, se ha sugerido que al compartirse antígenos comunes entre bacteria y hospedero, permite al agente patógeno evadir la respuesta inmune, o por lo menos no estimularla a niveles peligrosos para su supervivencia. Actividad parecida la tienen las llamadas proteinas de choque térmico o de choque por calor descritas como groEL y groES de peso molecular de 58 y 13 KDa respectivamente, y que también tienen la capacidad de aumentar la actividad de la enzima ureasa ( 40, 41 ).

OTRAS ENZIMAS.- El H pylori produce otras enzimas que favorecen la virulencia de la bacteria como mucinasas, lipasas, proteasas, catalasas, dismutasas, que protegen a la bacteria de metabolitos tóxicos, secundarios a procesos oxidativos de defensa de los macrófagos y neutrófilos; también produce fosfatasa alcalina y ácida y gamaglutamiltranspeptidasa ( 9, 10 ).

CITOTOXINAS.- A pesar de los millones de personas que se encuentran colonizadas por el H pylori y de que sólo una proporción de un 10 % desarrollen sintomatología, y de tratar de explicar la paradoja del comportamiento de una bacteria con gran capacidad de persistir en la mucosa gástrica y sólo producir daños mínimos o muy severos, se ha centrado en estudiar y conocer diferencias en la virulencia de las cepas, y una de las diferencias más importante, es la presencia o no de genes y de islas de patogenicidad ( 19, 45, 46).

6.4.6.- CITOTOXINA VACUOLIZANTE VacA
En la actualidad se conoce que todas las cepas de H pylori tienen un gen que codifica para un toxina conocida como citotoxina vacuolizante VacA, y que ha sido presentada como el primero de los factores de virulencia y de gran importancia, reportada desde 1988 por Leunk, que fue obtenida de productos sobrenadantes derivados de cultivos; toxina que ha sido purificada, con un peso molecular de aproximadamente 87 KDa con capacidad de inducir la vacuolización citoplasmática en cultivos celulares y la muerte de células epiteliales; entre sus características principal es de que su actividad vacuolizante sólo se presenta en 50 % a 60 % de las cepas de H pylori, a pesar de que todas tienen el gen vacA, de que el fenómeno vaculizante es reversible, por lo que dicha actividad no es consecuencia de efectos citotóxicos, por lo que se habla de que no es una toxina tradicional. El gen vacA que codifica para la citotoxina vaculoizante, no se ha identificado como un homólogo en otras especies de HELICOBACTER o en otras bacterias gram negativas, lo cual confiere gran importancia en la relación específica entre el H pylori y el estómago humano ( 47, 48 ). El gen vacA tiene una estructura con alrededor de 1200 aminoácidos, con tres regiones: la N-terminal, la media y la C-terminal; en la región N-terminal se encuentra la señal de secuencias y que pueden ser los tipos s1a, s1b, s1 y s2, y en la región media los tipos m1 y m2. Esto es importante por que en la variación en los tipos de las señales de secuencia de la región N-terminal y en la secuencia media, son las que determinan la presencia y grado de actividad vaculoizante. Las cepas con tipo de señal de secuencia s1 en el gen si tiene actividad vacuolizante, y la que tienen el s2 carecen de actividad; también se conoce que las cepas que tienen la región m1 tienen más actividad que las cepas que tienen la m2. Desde que se conoció este hecho se pudo asociar la presencia de cepas VacA s1 / m1 con las manifestaciones patológicas gástrica más severas y que las cepas s2 / m2, son las que dan la mayor prevalencia para países desarrollados, en donde las patologías asociadas son menos frecuentes ( 23 ). Se conoce que el gen vacA está presente en todas las cepas de H pylori, pero con la presencia de un alto poliformismo, ya que los alelos poseen uno o dos tipos de regiones de señal, las mencionadas s1 y s2 y una o dos tipos de regiones medias m1 y m2 también ya mencionadas lo que da múltiples combinaciones, por lo que los estudios se han centrado en las combinaciones más virulentas y vacuolizantes, representadas por las cepas s1 / m1. Independientemente de que la producción de vacuolas in vitro sea un fenómeno casi constante y no así in vivo, lo demostrado es que las cepas que si tiene el gen con características para producir la toxina VacA, ( principalmente proteolisis ), que se adhiere a la membrana celular del epitelio, ocasionan la formación de poros por los que se establece la vacuolización, mediante el vaciamiento del contenido celular, la salida de aniones y de urea, indispensable sustrato para la acción de la ureasa bacteriana; la proteina VacA induce la pérdida de las fuertes uniones epiteliales, facilitando la corriente de nutrientes hacia los micronichos de colonización. Los estudios sugieren que la proteina ayuda a la persisitencia del H pylori por acciones de supresión inmunológica específica, que impide la maduración de fagosomas en los macrófagos, inhibiendo selectivamente la presentación antigénica de las células T, bloqueando su proliferación y además de controlar la respuesta inmune de tipo adaptativa ( T helper1 ) mediada por los mismos linfocitos T cooperadores, que secretan principalmente interferon-IFN y cuyas funciones principales, consisten en estimular las defensas por parte de los fagocitos contra las infecciones, en especial las causadas por microorganismos intracelulares ( 40 ) Del conocimiento de las variaciones en las señales de secuencia s, se ha conocido la variabilidad de cepas en relación a zonas geográficas y de grupos étnicos ( 23 ).

GEN cagA ASOCIADO A LA CITOTOXINA CagA.- Otra forma de explicar la baja prevalencia de sintomatología en la mayoría de la personas colonizadas por el H pylori, es por el conocimiento que se tuvo, de que las cepas de la bacteria muestran grandes diferencias en su ámbito genético, por la presencia de elementos genéticos móviles y otras diferencias a nivel del genotipo, y del fenotipo; una de las diferencias más importante y estudiada, es la relacionada a la presencia o ausencia de una isla de patogenicidad denominada cag, que se menciona como el segundo factor de virulencia y de gran importancia desde el punto de vista de epidemilogía y de patología. Este factor de virulencia representa un fenotipo que diferencía a ciertas cepas de H pylori, ya que solo el 60 % de las mismas expresan una proteina de alto peso molecular de 120 a 140 KDa, denominada CagA . La localización del gen cagA es crítica para expresarse, formando parte de una isla de DNA de cerca de 40 Kb conocida como isla de patogenicidad ( cag IPA ) y que se compone por lo menos de 32 genes ( 23 ). La isla de patogenicidad cag fue descrita en 1989 , como un gen específico de H pylori y que rapidamente fue identificado como marcador de cepas , que tienen la capacidad de aumentar el riesgo de enfermedad ulcerosa péptica y de neoplasias gástricas en los infectados; y como en el caso del gen vacA un gen homólogo para el cagA en otras especies de HELICOBACTER, o en otras bacterias gram negativas, tampoco ha sido identificado, lo que sugiere que dicho gen hace sentir o es reflejo de un gen gástrico humano específico ( 43 ). La isla de patogenicidad ( IPA ) tiene varios genes que codifican los componentes de un aparato secretor ( sistema secretor del tipo IV, que como en otras bacterias gram negativas Echerichia coli, Brucella suis, Bordetella pertussis y Agrobacterium tumefaciens, logran la introducción o inyección de macromoléculas: DNA y proteínas parecidas a la toxina del HEMOPHILUS pertussis en las células infectadas), y la proteina que en el caso del H pylri, se presenta como mediador para que actúe el sistema secretor, está representado por el producto CagA ( antígeno fuertemente inmunogénico que desencadena la activación de interleucina IL-8 y de factor de necrosis tumoral FNT, con la inmediata infiltración de neutrófilos e inducción de la respuesta inflamatoria ) que es inyectado a las células epiteliales infecadas y ya dentro del citoplasma celular, la proteina CagA es fosforilada, reconocida y unida a un complejo de tirosina-fosfatasa, que estimula la producción de citoxinas por la célula del hospedero, e induce cambios en el comportamiento celular, que explican las consecuencias que habitualmente se aprecian en pacientes infectados por cepas de H pylori que si producen la proteina CagA y se califican como cepas CagA positivas ( también denominadas cepas tipo I o CagA + ) y negativas a las que no ( cepas tipo II o CagA - ). Es evidente y se ha demostrado que las cepas de H pylori CagA + son más virulentas, que inducen respuestas inflamatorias más severas , que en general las cargas bacterianas de colonización son seis veces o mayores en los antros gástricos y producen in vivo e in vitro niveles más altos de citotoxinas que las cepas CagA -. La asociación entre la presencia de anticuerpos específicos para la proteina CagA y úlcera péptica duodenal ha sido confirmada, como que también la asociación entre la colonización de cepas de H pylori CagA +, representan riesgos mayores para el desarrollo de gastritis atrófica y adenocarcinoma gástrico antral ( 47, 48 ). Se conoce que existe una importante interrelación entre la producción de citotoxina vacuolozante VacA y la presencia de la proteina CagA, pero que su expresión es independiente, pero sin duda que ambas se han mostrado como factores de virulencia específicos, que incrementan el riesgo de desarrollar adenocarcinoma gástrico, riesgo que se aumenta notablemente, si además existe predisposición genética de los hospederos, como es por ejemplo la presencia de polimorfismos proinflamatorios en varias citocinas ( 47, 48, 49 ).

Los múltiples factores de virulencia que manifiestan las diferentes cepas de H pylori, son de máxima utilidad durante las fases de colonización, para adjudicarse un micronicho y asegurarse la persistencia, y son marcadores del potencial que tienen algunas cepas, que al ser más virulentas son causa de enfermedad, pero a diferencia de otros factores de virulencia conocidos en otras bacterias gram negativas, a la fecha y en el caso del H pylori, no se tienen explicaciones satisfactorias para las sintomatologías tan proteiformes que manifiestan algunos infectados, e incluso y en contraste a lo dicho, para los años 2000, se presentaron trabajos que mencionaron el hecho de que la colonización por cepas de H pylori CagA +, podrían considerarse como una marca de protección para posible desarrollo de patologías esofágicas, específicamente la esofagitis por reflujo y su complicación, el epitelio de Barret ( 50, 51, 52, 53, 54, 55 ).

7.- REGULACIÓN DE LA ACTIVIDAD ÁCIDO-PÉPTICA GÁSTRICA POR EL HELICOBACTER pylori
Después de la ingestión y de la colonización del H pylori con predilección al antro gástrico, situación facilitada por los mecanismos de patogenicidad y de virulencia descritos, se va a lograr una infección persistente, que va a durar toda la vida, propiciando una respuesta inflamatoria y daños a la mucosa. Pero también, la bacteria es un agente causal involucrado en modificar los mecanismos reguladores de la secreción ácido-péptica gástrica, alterando las relaciones entre las hormonas gastrina y somatostatina, cambios en la motilidad antro-pilórica, y que explican la presencia de enfermedades gastroduodenales.

Los procesos inflamatorios inducidos por las citotoxinas bacterianas, afectan a todos los tipos celulares de la mucosa gástrica, y por supuesto a las células involucradas en la homeostasis de la secreción ácido-péptica, las células D productoras de somatostatina, a las células G de la gastrina y a las células parietales productoras de ácido; por lo que de inicio la gastritis antral ocasiona una inmediata reducción de los niveles de somatostatina, y como esta hormona regula la producción de gastrina, en respuesta inmediata se presenta una hipergastrinemia; además la producción de gastrina puede elevarse por efecto estimulante directo de citocinas proinflamatorias sobre las células G, de que la gastrina es por si misma un factor de crecimento para el H pylori, ( constituyendo un efecto de retroalimentación positivo ) efecto que se conoce puede revertirse mediante un tratamiento de erradicación ( 9, 37 ). La consecuencia de los niveles elevados de gastrina dependen de las areas gástricas colonizadas por la bacteria, por lo que en una gastritis de predominio antral, las células enterocromafines y las parietales del cuerpo gástrico no están afectadas, por lo que a los niveles elevados y persistentes de gastrina, corresponde un incremento de la masa de células parietales, con aumento en la producción de ácido, con un aumento de la carga de acidez al duodeno, que induce a la metaplasia gástrica como efecto protector, y como el H pylori no puede colonizar al duodeno normal, coloniza las zonas de metaplasia, lo que lleva a la inflamación y a la clásica ulceración péptica. Si la inflamación se extiende al cuerpo y se manifiesta en forma de pangastritis , los procesos inflamatorios inducidos por la bacteria, ocasionan una disminución importante e indirecta en la producción de ácido, por inhibirse la producción de histamina de las células enterocromafines, y directamente por inhibirse las funciones de las células parietales. La reducción en la producción de ácido ocasiona aumento en los niveles de gastrina, niveles que no tienen respuesta en la producción de ácido por parte de la mucosa gástrica inflamada del cuerpo, pero si se evidencia un estímulo proliferativo y regenerativo ascendente sobre las células epiteliales gástricas. El efecto continuo de proliferación, regeneración y de inflamación, afecta las características del ciclo celular epitelial, que lleva a una pérdida progresiva de las estructuras glandulares, a la atrofia gástrica y a un aumento de posibilidades de formación de úlceras pépticas gástricas y al adenocarcinoma no cardial. También se ha insistido en mencionar que la disminución en la producción de ácido, protege contra la ulceración duodenal, y de que también protege de las complicaciones inducidas por el reflujo gastroesofágico. Como argumento a favor de esta posibilidad, se menciona el aumento considerable de las esofagitis, que ha seguido a los tratamientos de erradicación de la bacteria, y de que el efecto protector sería mayor para pacientes portadores de infección por cepas de H pylori CagA +, debido a la mayor inflamación del cuerpo gástrico, que acelera la progresión a gastritis atrófica multifocal ( 52 ).

En resumen los mecanismos patógenos implicados y que se enlistan con más frecuencia a los ya mencionados son: producción de toxinas ( citotoxinas, ureasa, mucinasas, lipasas, lipopolisacaridasas, hemolisinas, fosfolipasas, etc. ), mediadores de la inflamación por activación de neutrófilos, de monocitos y macrófagos, estimulación de la producción de leucotrienos, de fenómenos autoinmunes, infiltración y degranulación de eosinófilos y la capacidad de regular la actividad ácido-péptica gástrica a la alta o a la baja ( 19 ).

8.- RESPUESTA INMUNOLÓGICA DE LA MUCOSA GÁSTRICA DEL HOSPEDERO A LA INFECCIÓN POR HELICOBACTER pylori
La infección por H pylori induce una respuesta inmunológica sistémica y a nivel de la mucosa gástrica, que son importantes en la patogénesis, y aun cuando la producción de anticuerpos, que se ha visto es importante, su acción es limitada, ya que no ha conducido a la erradicación de la infección. A pesar de los mecanismos que el H pylori ha desarrollado para evitar o disminuir la respuesta inmune del hospedero, esta sí se presenta y se activa desde que se establece la infección, la que se manifiesta por respuesta o señal de citocinas epiteliales y por infiltración de la mucosa gástrica por neutrófilos, macrófagos y linfocitos ( lo cual es más evidente si la colonización se realizó por cepas CagA + ), que representa una respuesta inmune adquirida específica, que incluye la generación de anticuerpos, activación de linfocitos T, con respuestas tipo Th1 ( helper 1 ) y Th2 ( helper 2 ), con predominio de la respuesta Th1, lo cual es inusual para las bacterias productoras de toxinas extracelulares, las cuales usualmente son confrontadas por la activación de linfocitos B y una alta producción de anticuerpos, y que representa la clásica respuesta inmune tipo Th2; pero el grado de activación de la respuesta inmune y que representa el sustento de las patologías asociadas a la infección por H pylori, dependen de los dos factores ya mencionados: las cepas y los factores genéticos del hospedero, por lo que el efecto combinado de ambos factores, con sinergismo explican los grados de patologías o que los infectados se muestren asintomáticos ( 19 ). Esto se ejemplifica al demostrarse que en humanos la úlcera péptica es rara durante la supresión inmunológica con ciclosporina y durante el embarazo, en donde las respuestas inmunológicas tienen predominio de respuesta adaptativa tipo Th2; también el hecho de la poca frecuencia de enfermedades gástricas en las poblaciones africanas a pesar de la alta prevalencia de infección por H pylori con cifras por arriba del 90 %, en donde predomina una respuesta adaptativa de tipo Th2; se piensa que esta respuesta disminuida parece estar inducidas por parasitosis endémicas ( helmintiasis y paludismo constituyendo lo llamado como enigma africano ) ( 55, 56 ).

Todavía en la literatura del año 2006 es frecuente que se mencione que el mecanismo responsable de las manifestaciones clínicas proteiformes, que siguen a la infección por H pylori, no está totalmente esclarecido, como tampoco se ha establecido un modelo teórico que explique a satisfacción la respuesta inmune y que tiene lugar en la mucosa gástrica, y que sigue sin duda a la invasión de la bacteria. ( 56 ). Lo que se acepta es que la cepa CagA + , es la que tiene mayor capacidad de inducir respuesta inflamatoria e inmune en la mucosa gástrica, pero también se le ha asociado a una mejor respuesta al tratamiento de erradicación, y que las cepas VacA + se caracterizan por ser menos citotóxicas o patógenas ( 56 ).

Una vez que el H pylori se ha establecido en la interfase entre la capa mucosa y el epitelio gástrico , se manifiesta la capacidad de mediar procesos de superviviencia, ( sistema enzimático de ureasa ) de adhesión, colonización y multiplicación, seguidos del inicio del daño tisular localizado y mediado principalmente por residuos de ureasa, mucinasa, fosfolipasa, las proteinas CagA y VacA, y lo importante, que junto con el polisacárido bacteriano y la misma ureasa, estimulan inmediatamente la respuesta de tipo inflamatorio. La patogénesis de dicha respuesta incluye una primera fase caracterizada por la liberación de sustancias tóxicas, que estimulan la respuesta inmunológica local, expresada en un aumento de la inmunoglobulina IgA ( que representa la inmunoglobulina principal de las mucosas), con el objetivo de impedir la infección; las principales células inflamatorias participantes en este proceso inicial, son los neutrófilos, por lo que su presencia junto a folículos linfoides, son indicativos de signo de actividad, e incluso en esta fase es frecuente observar invasión intracelular epitelial de bacterias. En una segunda fase se manifiesta una amplificación de la respuesta inflamatoria, por la presencia agregada de linfocitos, macrófagos y mastocitos, que en el sitio de lesión, su papel es el de liberar una gran variedad de mediadores químicos, como citocinas, eicosanoides, metabolitos reactivos de oxígeno en forma de radicales libres de oxígeno y de activar el sistema de complemento C, y favorecer la permanencia de la inflamación; se menciona que en esta segunda fase también participan neuropéptidos liberados por las neuronas del sistema nervioso entérico, que contribuyen a ampliar la respuesta inflamatoria y propiciar trastornos funcionales del estómago colonizado por H pylori ( 41 ). Esta última etapa es importante en la patogénesis de la inflamación gástrica, resaltando la participación del sistema inmune local y sistémico en el intento de controlar la infección y de la neutralización de las citotoxinas bacterianas, lo que además, potencia la destrucción hística, la que según la duración puede llevar a la gastritis de grado variable y la producción de úleras pépticas. ( 44, 45 ,46, ).

En la defensa del organismo frente al H pylori, se originan varias respuestas en forma de citocinas, como la interleucina-8 ( IL-8 ), que actúa como quimioatrayente en la inmunopatogénesis de las gastritis, al atraer neutrófilos, macrófagos y células del linaje linfoide; otra citocina como la interleucina-6 ( IL-6 ) que está involucrada en la inducción de inflamación crónica, y de la severa infiltración de polimorfonucleares y de células mononucleares. El H pylori es capaz de activar y promover la diferenciación de linfocitos T0 ( helper 0 ) y en relación a las citocinas presentes y a las condiciones inmunológicas propias de cada individuo, se pueden diferenciar en Th1 mediando una respuesta de tipo celular o bien Th2 con respuesta de tipo humoral. La respuesta celular mediada a través de citocinas tipo Th1 como interferon gama ( IFN-g ), interleucina-2 ( IL-2 ) y factor de necrosis tumoral alfa ( FNTa ), en tanto que las citocinas de tipo Th2 como interleucina-4( IL-4 ) e interleucina-5 ( IL-5 ) como respuesta de tipo humoral. Se pretende reconocer como posibilidad, que la respuesta inmune derivada de la invasión por la bacteria a la mucosa gástrica, al parecer se realiza mediante un equilibrio entre las respuestas de la línea celular y de la humoral, que expresan las acciones inflamatorias características inducida por el H pylori. Esto se hace evidente al conocerse sin duda, que algunos pacientes manifiestan respuesta inflamatoria persistente sin daños mayores, y otros con respuestas humorales o celulares más agresivas que incluso llevan a desarrollar neoplasias ( 48, 57 ).

Para la respuesta celular siempre se mencionan dos mecanismos: uno representado por la fagocitosis y el otro por la apoptosis. La fagocitosis se efectua mediante células mononucleares del tipo de los macrófagos, que actúan como células presentadoras de antígenos ( CPA ), cuya función es precisamente presentar los antígenos del H pylori a los linfocitos T circulantes; pero como los macrófagos no resisten el ácido clorhídrico y los factores de virulencia y de patogenicidad de la bacteria son extraordinariamente potentes, la fagocitosis se ve impedida, representando una fase efectora no lo suficientemente efectiva como para destruir a la bacteria, lo que muestra que la respuesta inmunológica iniciada, queda sólo como presentación antigénica, y si se producen anticuerpos por la previa estimulación celular o de linfocitos B, también los anticuerpos no son suficientemente efectivos para controlar la invasión bacteriana, además, de que los anticuerpos no tienen capacidad para atravesar la capa mucosa gástrica, llegar a las bacterias, controlarlas y evitar más daños ( 58 ). La apoptosis o muerte celular programada, está presente para logra estabilidad numérica celular en la mucosa gástrica, mediante una proliferación celular balanceada, y regulada por señales e interacciones célula-célula, como parte de un control social que garantice que las células individuales trabajen para el bien común del organismo como un todo. El mecanismo de apoptisis es de tipo citotóxico a través de linfocitos CD8+, activando caspasas ( principalmente caspasa-3 ) y que representan un eslabón importante en la cascada apopótica, ya que dicha proteina activa DNAsas citoplasmáticas, que al migrar al núcleo celular degradan el ADN cromosomal. Se ha propuesto que en la infección por H pylori de la mucosa gástrica, al presentarse un aumento de FNTa, por respuesta inmune de tipo celular Th1, se contribuye a un aumento de la apoptosis celular, por aumentarse la actividad de caspasa-3, vía de la activación de la caspasa-8. Se conocen estudios sobre el posible efecto de la toxina vacuolozante VacA, que dependiendo de su concentración en los micronichos de infección, es capaz de mediar el fenómeno apoptótico de las células del epitelio gástrico con infección, que puede favorecerse por dos factores conocidos: la duración por años de la infección y posibles concentraciones altas de la toxina VacA que aumentarían el proceso apoptótico, y lo contrario haría que disminuyera dicho efecto ( 57 ). En el estudio de los mediadores moleculares de la apoptosis se ha demostrado un aumento de la expresión del supresor tumoral p53 y de la proteina pro-apoptótica BaK en respuesta a la infección por H pylori. La proteina p53 es esencial para la inducción de apoptosis como respuesta a un daño cromosómico, actuando por bloqueo de la replicación del ADN de las células dañadas, y sí las lesiones del cromosoma no pueden ser reparadas en cierto tiempo, las células mueren por apoptosis. El gen que que codifica el p53 esta inactivado en un 50 % de las neoplasmas humanas incluyendo las gástricas, permitiendo a las células neoplásicas sobrevir y reproducirse aún en presencia de su ADN dañado, favoreciendo futuras mutaciones ( 57, 58 ).

La respuesta humoral desde que se establece la infección por el H pylori, se producen inmunoglobulinas diversas, y que actúan activando mecanismos efectores; así la IgA es la inmunoglobulina principal de las mucosas, actuando como la primera línea de defensa ante diversos agentes patógenos, desempeñando un papel importante al facilitar la fagocitosis, siendo de gran utilidad en el diagnóstico no invasivo de infección detectándola en muestras de saliva en niños. La IgG activa la clásica vía del complemento C, que favorece opsonización y también la fogocitosis, y es la inmunoglobulina empleada en el diagnóstico y en el seguimiento. La IgM se presenta en los pacientes que cursan con primoinfección de H pylori, lo cual es poco frecuente en los países en desarrollo por la habitual infección desde temprana edad y a la falta de investigaciones. La IgE y que representa la mediadora de los procesos de hipersensibilidad de tipo 1 en relación a los a reacciones alérgicas, y que ha tomado importancia al conocerse que el H pylori se asocia a enfermedades extragástricas, las que se iniciaron con aceptar que la infección cursa con procesos alérgicos como la urticaria crónica idiópática; sin embargo se ha aceptado que los niveles de IgE específica anti-H pylori, no se asocian proporcionalmente a la severidad de las patologías y a la respuesta de erradicación ( 59 ).

9.- CUADROS CLÍNICOS
Como se mencionó, de la mayoría de las personas infectadas en todo el mundo por el H pylori, la proporción de personas que desarrollan cuadros clínicos con sintomatolgía y complicaciones representa sólo del 10 al 20 % ( 9, 10 ); además de que la sintomatología inicial es muy inespecífica, difícil de investigar para determinar los momentos de inicio de la infección, sobre todo, por que para la mayoría la situación pasa desapercibida, y en la mayoría de la población mundial, la infección cursa por años asintomática ( 17 ). Las manifestaciones clínicas son las digestivas: gastritis, úlcera péptica, dispepsia no ulcerosa, adenocarcinoma, el linfoma gástrico tipo MALT y las manifestaciones extragástricas ( 60 ).

9.1.- GATRITIS
La gastritis que se origina después de la infección por H pylori, puede evolucionar sin sintomatología, o bien manifestar la expresión clínica propia de las gastritis aguda: dolor en epigastrio, nauseas, vómitos, anorexia, malestar general y en algunos casos fiebre, sintomatología que se prolonga por una semana, para desaparecer habitualmente sin tratamiento, es decir en la primoinfección el cuadro es autolimitado. La infección permanecerá indefinidamente con o sin sintomatología, evolucionando a la forma crónica, ocasionando: gastritis crónica superficial difusa, que puede evolucionar a gastritis atrófica en parches o multifocal, a una verdadera atrofia gástrica y a metaplasia gástrica ( 59, 60 ).

9.2.- ÚLCERAS PÉPTICAS
Actualmente se conoce que más del 90 % de los pacientes con úlcera duodenal y de 50 % a 80 % de los pacientes con úlcera gástrica están infectados con el H pylori ( 60 ); pero lo que siempre ha sido un enigma es el de que sólo el 10 % de todos los infectados, pueden desarrollar úlceras pépticos por lo que se acepta, el que deban existir otros factores etiopatogénicos necesarios para que se presente la complicación ulcerosa, centrándose las investigaciones en la infección por cepas bacterianas más virulentas, la susceptibilidad o la resistencia del hospedero a la infección, una susceptibilidad genética y por supuesto factores ambientales. La edad en que se adquiere la primoinfección por H pylori, puede influir en la posibilidad de que se desarrollen úlceras pépticas duodenales y gástricas; si la infección se adquiere en edades tempranas existen más posibilidades de desarrollar gastritis crónica atrófica, con una disminución de la secreción ácida gástrica, lo que favorece la formación de úlceras gástricas y menor posibilidad de desarrollar úlceras duodenales; y si la infección se adquiere en edades tardías en donde la gastritis afectará predominantemente el antro gástrico, la secreción ácida estará aumentada, lo que favorece la formación de úlceras duodenales ( 61 ). Se conoce por años que los individuos portadores del grupo sanguíneo 0, tienen una frecuencia de úlcera duodenal de 30 % a 40 % más elevada que los individuos con grupos A, B o AB, pero no se ha demostrado o encontrado diferencias en las prevalencias de infección, ni en la magnitud de la infección inducidas por H pylori, en relación a los diferentes grupos sanguíneos o del factor de Rh ( 36 ). Al parecer y como ya se mencionó, el potencial ulcerogénico de las diferentes cepas de H pylori depende de la producción de la proteina CagA, asociada a toxicidad y que representa el efecto lesivo característico del H pylori sobre las células epiteliales, aumentando la permeabilidad de las membranas a la acción de la citotoxina vacuolizante VacA también secretada por la bacteria. Así las cepas CagA +, se han asociado a una mayor densidad bacteriana en la mucosa gástrica, mayor inducción en la producción de interleucinas y producir más inflamación que las cepas CagA - . El grado y la distribución de la gastritis ocasionadas por el H pylori será un factor determinante en las alteraciones de la secreción ácida y contribuir a la patogenia de la ulcerogénesis ( 61 ).

Un hecho importante es el ya mencionado de que la prevalencia de infección para la úlcera duodenal es de 95 % o más en diferentes zonas del mundo, excepto en algunos países desarrollados como los EEUU en donde se reportan cifras menores ( 10 % a 60% ), lo que se relaciona a que también la prevalencia de infección para toda su población también es menor, demostrándose que la tasa de prevalencia de úlcera duodenal, atribuible a infección por H pylori, disminuye cuanto es menor la prevalencia de la infección por H pylori en la población general. Esto es lo que ha sucedido en los países desarrollados en donde el problema de la úlcera duodenal ha disminuido, ya sea por efectos de terapias de erradicación o por sus mejores condiciones socioeconómicas y de salud ambiental ( 8 ). En síntesis entre los factores de virulencia y patogenicidad del H pylori, que contribuyen directamente a las alteraciones de la barrera mucosa, a la lesión del epitelio y a la ulcerogénesis, destacan: las toxinas, los mediadores de la inflamación y la secreción ácida gástrica ( 38 , 62 buscar ref de disminución de up).

9.3.- DISPEPSIA NO ULCEROSA
La dispepsia no ulcerosa es una entidad clínica que forma parte de los cuadros de los trastornos funcionales del aparato digestivo, y cuyo diagnóstico implica necesariamente una ausencia de alteraciones anatomopatológicas con métodos de ayuda diagnósticos convencionales. La dispepsia no ulcerosa es muy frecuente y se caracteriza por sintomatología digestiva alta muy heterogenea, que incluye molestia o dolor franco en epigastrio, sensación de plenitud postrprandial, saciedad digestiva con poco alimento, eructos, nausea, pirosis o simplemente lo espresada como mala digestión. El síndrome de dispepsia no ulcerosa es diagnóstico de exclusión, y sobre todo con la endoscopia, que reporta mucosa gastroduodenal normal. Ante esta contundencia , se han atribuido como factores causales o etipatogénicos, a trastornos motores gástricos, alteraciones emocionales e incluso prsiquiátricas, inflamación microscópica de la mucosa y a la presencia de colonización por H pylori; esto se ha demostrado por la identificación de la bacteria en biopsias de antro por prueba rápida de ureasa y lo significativo con reportes endoscópicos de normalidad macroscópica y en pacientes con dispepsia no ulcerosa, y que por sintomatología incapacitante se llegó a la endoscopia ( 63 ). Los reportes en pediatría han sido más frecuentes que en adultos, pero en la mayoría de estos, e incluso en trabajos de revisión publicados en el año 2007, se demuestra la asociación de H pylori y dispepsia no ulcerosa y con endoscopias normales, con frecuencias que van de 60 % a 90 % de los grupos estudiados, con el hecho a valorar de corresponder a países en desarrollo, que como se conoce tienen altas prevalencias de infección por H pylori. Al reconocerse las dificultades que siempre se han tenido, en el manejo de los pacientes con síndrome de dispepsia no ulcerosa y no identificarse patologías, rapidamente se trató de implicar al H pylori como otro causante de los síndromes de dispepsia no ulcerosa, pero el problema surgió cuando existiendo reportes que muestran mejoría de la sintomatología con los tratamientos de erradicación ( 64 ), también aparecieron reportes que reportan que no hay mejoría ( 63 ). Las controversias persisten cuando se trata de valorar los costos y los beneficios de tratamientos de erradicación, en pacientes con síndrome de dispepsia no ulcerosa, pero que pertenecen a países de muy alta prevalencia y sobre todo en los estratos socioeconómicos bajos ( 65 ). Pero en general se recomienda que todo paciente con síndrome dispepsia no ulcerosa de más de tres meses de evolución, y de la tercera edad en adelante, deberán ser sometidos a endoscopia, y aún cuando el endoscopista reporte especto macroscópico normal de la mucosa gástrica, se deberán tomar biopasias de antro, cuerpo, incisura angulares y del fondo gástricos, para investigar H pylori, efectuando prueba rápida de ureasa y estudios histopatológicos ( 66, 67 ).

9.4.- INFECCIÓN POR HELICOBACTER Pylori Y EL USO DE ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS
La frecuencia de asociación en úlcera péptica con la ingesta de antiinflamatorios no esteroideos ( AINE´s ) y la infección por H pylori, se reporta en cifras hasta del 50 %, pero se desconoce si la presencia de la infección, aumenta el riesgo de desarrollar úlcera péptica, y sobre todo complicaciones, y de estas la que más ha preocupado es la hemorragia, en los pacientes tratados con dichos fármacos. Existen evidencias de que el H pylori en dichas circunstancias, parecería ser un espectador inocente, de que su presencia, puede ser la consecuencia y coincidencia de las altas prevalencias ya mencionadas para la población general, prevalencia que aumenta con la edad, y es precisamente en pacientes adultos mayores en donde más se utilizan los antinflamatorios no esteriodeos y la aspirina a dosis convencionales, o menores como antitrombótico . Incluso existen referencias que al H pylori, le han atribuido la posibilidad de ser un factor de protección, al disminuir la secreción ácida por afectación de las células parietales y principales del cuerpo y fondo gástrico. El papel de la bacteria en la etiopatogenia de la úlcera péptica está fuera de duda, lo que es controvertible es el papel que pueda tener per se como factor patogénico determinante, en la evolución de la enfermedad ulcerosa péptica a sus complicaciones: la perforación y la hemorragia. Lo que si existe y demostrado, es que otros actores, si influyen como factores de complicación y son definitivos: la edad y la ingesta de AINE´s; y en menos grado: el tabaquismo, alcoholismo, la medicación con esteriodes y los anticoagulantes. Esto no invalida el beneficio que se pueda tener, al administrar un tratamiento de erradicación para el H pylori en el tratamiento de la úlcera, para evitar las recurrencias, pero no es garantía de protección en pacientes de la tercera edad, que son tratados en forma permanente con AINE´s, aspirina y esteroides, es decir que las complicaciones siguen teniendo una relación directa con dichos fármacos ( 68, 69, 70 ).

9.5.- ADENOCARCINOMA
El papel de la infección crónica por H pylori en la producción de adenocarcinoma gástrico, ( por costumbre se denomina carcinoma ) tiene por antecedente a la gastritis crónica secundaria a la infección por la bacteria, lo que se ha demostrado en países con alta prevalencia de adenocarcinoma gástrico, y con una alta prevalencia de infección por H pylori; se conoce también que en las regiones con alta prevalencia de adenocarcinoma gástrico, la infección se adquiere desde la infancia, situación que se ha demostrado en México, por estudios realizados en el estado de Chiapas ( 71 ). Los estudios epidemiológicos transversales que han valorado la coexistencia de infección con adenocarcinoma gástrico a partir de biopsias de mucosa gástrica, obtenidas en el momento del diagnóstico de las neoplasias, muestran una cifra significativamente mayor en relación a controles sin neoplasias. Cuando la prevalencia de la infección se ha investigado por estudios de anticuerpos serológicos en lugar de la histología, la prevalencia es aún más significativa; la explicación que se informa en relación a las diferencias entre los estudios histológicos y a favor de los serológicos, es de que la mayoría de los pacientes llegan a la gastritis crónica atrófica, con focos de metaplasia intestinal, lo que implica una disminución de la identificación de la bacteria en las biopsias ( 36 ). Los estudios más concluyentes son los prospectivos, que investigan la serología en pacientes sanos antes de que desarrollen adenocarcinoma gástrico, con seguimiento hasta de 25 años, que demuestran que la prevalencia de la infección por H pylori, es sin duda muy superior a las cifras obtenidas de controles, hecho que se hace más evidente según se alargue a 15 años o más el seguimiento ( 36 ). No obstante que estos estudios epidemiológicos transversales y prospectivos parecen demostrar una relación causal, que puede ser circunstancial y no definitiva, la Organización Mundial de la Salud ( OMS ) desde 1994, clasificó al H pylori como agente carcinógeno en la categoría I ( 72 ). Así, la infección por H pylori se convirtió en un modelo de estudio de desarrollo de cancer, como consecuencia de una infección crónica, siendo el responsable del 5.5 % de los 1.9 millones de tumores malignos ocasionados por agentes carcinógenos infecciosos ( 73 ). Actualmente se acepta que la infección por H pylori representa un riesgo 6 a 8 veces mayor para el desarrollo de tumores gástricos, más para el adenocarcinoma de tipo intestinal que con el difuso, lo que se ha demostrado por la prevalencia de H pylori en 80 % o más en los adenocarcinomas de tipo intestinal, y de sólo 30 % para los de tipo difuso ( 36, 48, 74 ); la prevalencia de la infección también se ha demostrado diferente en función de la localización de la neoplasia en el estómago, en donde la localización en el cardias sin duda no se relaciona a la infección, como si lo es para las localizaciones en cuerpo y sobre todo en el antro ( 74 ). Sin duda sólo una minoría de los pacientes infectados desarrollarán adenocarcinoma gástrico, y para los que lo hacen, se debe a la capacidad que tiene la bacteria para ocasionar gastritis crónica y metaplasia intestinal, que se consideran lesiones precursoras, a las que se pueden agregar otros factores que predisponen, como la edad, el reflujo biliar, hereditarios y sobre todo el que las cepas infectantes expresen el gen cagA ( 21 ). Las bacterias más patógenas se caracteizan por tener un racimo de genes que integran la ya mencionada isla de patogenicidad, que codifica la proteína CagA, que es responsable de su traslocación a las células epiteliales gástricas del hospedero; la proteína ya dentro de la célula, induce la producción de citocinas proinflamatorias: interleucina-1beta ( IL-1b ) y sus receptores antagonistas , la interleucina-8 ( IL-8 ), la interleucina-10 ( IL-10 ), el factor de necrosis tumoral alfa ( FNTa ) y otras citocinas, que activan y reclutan células inflamatorias en la mucosa, ocasionando gastritis severa y alteraciones en la secreción del ácido; el poliformismo específico de la interleucina-1beta ( IL-1b ) por agrupación de genes, incrementa el riesgo de adenocarcinoma gástrico. Se supone que a la inflamación gástrica con severo daño epitelial y repetidos procesos de reparación, pueden condicionar errores en los procesos de mitosis de las células epiteliales, con proliferación de células que muestren alteraciones cromosomales, que finalmente llevan al adenocarcinoma. Se han mencionado otras alternativas para explicar la relación causa efecto de la presencia del H pylori y el adenocarcinoma gástrico, teniendo en cuenta que no todos los infectados y aun con cepas CagA + desarrollarán neoplasias. Una de ellas menciona como factor, y que influye en la carcinogénesis en relación a la infección crónica por H pylori, es la disminución del índice de apoptosis, con un incremento de la proliferación celular en los pacientes infectados por cepas CagA +, respecto a los pacientes CagA - o los pacientes no infectados ( 21, 74 ). Otra alternativa es la de reconocer que el medio de la mucosa infectada e inflamada por el H pylori, promueve mensajeros para que se injerten en ella células pluripotenciales de la médula ósea, células que ante un ambiente inhóspito y extraño, inicien alteraciones en su crecimiento y diferenciación, que lleven al desarrollo de cancer. ( 75, 76 ). La carcinogénesis también puede relacionarse a otros mecanismos: toxinas bacterianas y proteinas dañinas secretadas por el H pylori o por el propio hospedero, en respuesta inmunológica desencadenada por la infección, como la expresión de proto-oncógenes, el incremento de las concentraciones de las lipasas y de proteasas derivadas del metabolismo bacteriano, la disminución de la secreción del ácido ascórbico, que como potente antioxidante es capaz de eliminar radicales libres de oxígeno y nitritos, así como el de impedir la formación de nitrosaminas, y que son los que más se mencionan en la literatura ( 21 ). En conclusión, el clásico modelo aceptado desde la década de los años 70s, con una concepción lógica y sencilla para el desarrollo del adenocarcinoma gástrico: mucosa normal, gastritis crónica, gastritis atrófica, metaplasia, displasia y cáncer, ya no es suficiente, que la temporalidad prolongada de los procesos de carcinogénesis también tienen etapas, que son multifactoriales, y que como en el caso del adenocarcinoma gástrico participan: el momento de la infección por H pylori, la genética de la bacteria ( cepas CagA + ), las dietas, la genética y la herencia del hospedero ( 72, 75 ).

9.6.- LINFOMA MALT
Se reconoce la asociación de infección por H pylori con el linfoma gástrico asociado a mucosas ( MALT por sus siglas en ingles ), representando el 10 % de todos los linfomas, y el 3 % de todas las neoplasias gástricas ( 76, 77, 78 ). Estos tipos de linfomas gástricos son consecuencia de un estímulo autoinmune antigénico crónico, como es el caso del H pylori, y se originan de linfocitos B y son calificados como de bajo y alto grado, de acuerdo a su extensión y morfología, localizándose casi siempre en la región del antro. Wotherspoon en 1991 publicó por primera vez en la revista Lancet la asociación entre la infección por H pylori, y la respuesta inflamatoria de linfocitos B, en la forma clásica de gastritis folicular y las neoplásias MALT ( 79 ). A diferencia en relación a los adenocarcinomas gástricos, para fines del siglo XX la evidencia epidemiológica que apoyara a la asociación de linfomas e infección por H pylori, era sin duda menor, y las evidencias de esta asociación entre H pylori y neoplasias MALT, se iniciaron con los resultados de publicaciones, que documentaron la remisión o regresión total de los linfomas de bajo grado, ya que para los linfomas de alto grado y aún asociados a la infección, se ha requerido siempre tratamiento oncológico, además del de erradicación de la bacteria, y desde el diagnóstico inicial. A la fecha sin duda, se acepta, que las personas infectadas con H pylori, tienen seis veces más de posibilidades de adquirir un linfoma asociado a mucosas, en relación a las personas no expuestas a la infección, como se publicó desde 1994 en el trabajo clásico de Parsonnet ( 80 ). Además existe el hecho de que las incidencias de linfomas gástricos de bajo y de alto grado, son superiores en poblaciones con alta prevalencia de infección por H pylori, y de que la identificación de la bacteria se obtiene hasta en el 90 % de los pacientes con linfoma MALT de bajo grado ( 81 ). El crecimiento neoplásico de este tipo de linfomas, se relaciona al estímulo antigénico por parte del H pylori sobre los linfocitos T, células que producen citocinas como las IL-2 e IL-8, reponsables de la estimulación de los linfocitos B localizados en el borde externo de los folículos linfoides, induciendo degeneración maligna en células centrocitoides marginales monoclonales, que infiltran y destruyen el epitelio gástrico, dando lugar a las lesiones linfoepiteliales características de este tipo de linfomas. La afectación histológica de la gastritis crónica asociada a infección por H pylori, se evidencia por proliferación linfoide o hiperplasia linfoide focal, lo que explica en ocasiones las dificultades para diferenciarla del linfoma MALT. Si el estímulo antigénico sigue evidenciándose, el linfoma MALT de bajo grado, evoluciona a linfoma MALT de alto grado, lo que se caracteriza por la presencia de células gigantes: centroblastos e inmunoblastos ( 81 ). La regresión de los linfomas MALT después del tratamiento habitualmente es lenta, reportándose tasas de remisión del 60 % a 70 % de los de de bajo grado, y en general las remisiones son estables al año de seguimiento a los tratamientos de erradicación; los linfomas MALT que afectan sólo la mucosa y a la submucosa responden mejor al tratamiento, y que la presencia de un patrón infiltrante difuso y la localización proximal del cuerpo gástrico, son factores de pronóstico negativo. Después de la remisión completa de un linfoma MALT, en la mitad de los pacientes, la monoclonicidad desaparece, indicando remisión molecular y remisión completa, pero en la otra mitad persiste el estado monoclonal, que encubre altos riesgos de recidiva del linfoma, por lo que todos los pacientes, ameritan control estricto ( 36, 81 ). Existe la tendencia a sustituir la denominación de linfoma asociado a mucosas ( MALT ) por el de linfoma gásrico tipo B de la zona marginal o maltoma ( 82 ).

10.- INFECCIÓN CRÓNICA POR HELICOBACTER pylori Y ENFERMEDADES EXTRADIGESTIVAS
El H pylori ha vivido en la mucosa gástrica humana por miles de años, por su capacidad de neutralizar el ácido gástrico, de propiciar una respuesta inmune local y sistémica del hospedero ,cuya capacidad de eliminarlo, se ha mostrado limitada, propiciando una infección persistente, y ser causa de enfermedades gástricas, pero también se empezaron a describir o identificar otras enfermedades extradigestivas en pacientes infectados, es decir patologías distantes al sitio primario de infección, con probable relación a alteraciones inflamatorias sistémicas, iniciándose investigaciones para conocer si dichas enfermedades eran realmente relevantes. Las que más se mencionan son las enlistadas ( 18, 21 ).

SÍNDROMES ANÉMICOS.- Anemia ferropénica idiopática, habiéndose demostrado niveles bajos de ferritina sérica con títulos elevados de anticuerpos anti-H pylori, además de que el tratamiento de erradicación y aun sin tratamiento complementario con hierro, mejora el síndrome anémico. En esta enfermedad extradigestiva, si se ha demostrado una relación entre la infección por H pylori y la presencia de anemia ferropriva, respaldada por trabajos que permiten obtener niuvel de evidencia 1, de acuerdo con el III Concenso de Maastricht sobre H pylori del 2006 ( 83 ). Los demás padecimientos que se han ido acumulando a la lista de asociación con la bacteria entran a los niveles de evidencia 4 ( serie de casos ) y 5 ( opiniones de expertos ), con grados de recomendación C y D.

ENFERMEDADES AUTOINMUNES.- Tiroiditis autoinmune, artritis reumatoide, púrpura trombocitopénica autoinmnune, síndrome de Sjögren ( 14 ).

ENFERMEDADES DERMATOLÓGICAS.- Urticara crónica, rosacea, alopecia areata, dermatitis atópica, púrpura de Henoch-Schöenlein ( 16 ).

ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES.- Isquemia coronaria, accidentes cerebro-vasculares, migraña, fenómeno de Raynaud. La infección por H pylori se ha reportado asociado a un mayor riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares, asociación que es independiente a otros factores de riesgo ( tabaquismo, hipertensión arterial, hiperlipidemias ), y una de las hipótesis que más se mencionan es la de que se presentan modificaciones al metabolismo lípídico con aumento de triglicéridos y una reducción del Hdl-colesterol; la inflamación persistente de la mucosa gástrica por la infección crónica por H pylori incrementa la concentración de proteinas como el fibrinógeno y ácido siálico que son predictores de enfermedad coronaria; se han reportado niveles elevados de homocisteina en pacientes infectados, relacionados a un incremento de riesgo de arterioesclerosis prematura, lo que se debe a que dicha proteina inhibe la secreción de óxido nítrico por las células endoteliales, que facilita la agregación plaquetaria y la vasoconstricción, además de que altera el balance entre los favorecedores e inhibidores de la coagulación sanguínea. La elevación de la hemocisteina en la sangre se relaciona a deficiencias de vitamina B6, B12 y de ácido fólico, que son necesarios para los diferentes pasos de remetilación y transulfuración de la hemocisteina; esto es importante por que los pacientes infectados con H pylori, tienen absorción deficiente de ácido fólico y de cobalamina, lo que es causa de cuadros de polineuropatías, sobre todo si se asocia infestación con GIARDIA lamblia, la que predispone a la acumulación de hemocisteina ( 9, 15, 16, 17 ).

OTRAS ENFERMEDADES.- Se mencionan también otras enfermedades como la diabetes mellitus, tiroiditis, glaucoma crónico de ángulo abierto, encefalopatía amoniacal y obesidad, para las cuales la información sobre el papel que pueda tener la infección crónica por H pylori, está tomando interés creciente ( 15, 16 ).

11.- EFECTOS DEL H pylori SOBRE LAS HORMONAS LEPTINA Y GHRELINA
Últimamente se ha mencionado hechos de observación de que la colonización por H pylori, ha afectado la expresión de las hormonas que controlan el apetito y la saciedad; se conoce que la leptina es secretado por el tejido adiposo y en el estómago por las células principales y las células parietales, liberada en respuesta a los alimentos y estímulos hormonales asociados; la leptina señala la sensación de saciedad al hipotálamo, ocasionando una inmediata reducción de la ingesta de alimento, aumenta la utilización de energía, reduce la secreción de gastrina y del ácido gástrico y aumenta la proliferación de células de la mucosa gástrica. La ghrelina se produce en las glándulas oxínticas y se libera durante el ayuno y su producción es bloqueada por la leptina y la ingesta de alimentos. Azuma en el 2001 ( 84 ), reporta que los niveles de leptina gástrica son más elevados en los individuos colonizados por H pylori en comparación con los no colonizados, y que el tratamiento de erradicación de la bacteria disminuye los niveles a cifras normales; teniéndose la evidencia opuesta de que los niveles de ghrelina son mas altos en individuos sin infección bacteriana, y que además dichos niveles se aumentan más en los individuos que se someten a tratamiento de erradicación. Es un hecho conocido que se gana peso después de los tratamientos de erradicación, lo que seguramente tiene una franca relación hormonal; también se conoce que la obesidad como problema de salud se ha incrementado notablemente en los países desarrollados, situación que va aparejada a la demostrada disminución de las prevalencias de la infección por H ppylori; es un hecho de que en los países en desarrollo, la mayoría de los infantes adquieren la infección antes de los 5 años y que a los 10 años casi el 100 % están infectados, en cambio en los países desarrollados pocos infantes están infectados. Parecería que los genes del H pylori representan una contribución para complementar el papel de los genes humanos para el ahorro vigoroso de calorías, y que cuando el H pylori desaparece, la ausencia puede tener un papel importante en la magnitud de la adiposidad de infantes y de adultos; esta situación no ha sido suficientemente investigada ( 85, 86 ).

12.- INFECCIÓN PEDIÁTRICA
Hasta antes de que se conociera la importancia de la infección por H pylori desde la infancia, se aceptaba que la causa más común del conocido cuadro de dolor abdominal recurrente en pediatría ( DAR ) era de origen situacional por el entorno y por tanto psicológico; pero a partir de que se conoció que el dolor abdominal recurrente en adultos podría relacionarse a gastritis por H pylori en algunos, ( ya que en otros puede haber gastritis sin sintomatología ) también se demostró en estudios realizados por pediatras, y en nuestro medio en el clásico trabajo de Ramírez Mayans de 1993, se conoce que el dolor abdominal recurrente en niños, tiene en el 50% de los casos como causa a una gastritis, y de estas, más del 60% se asocian a infección por H pylori ( 87 ). Por supuesto que en los niños también el cuadro clínico se caracteriza por ser inespecífico, siendo el dolor abdominal recurrente de tipo visceral, localizado al abdomen superior, que se presenta con tendencia a un ritmo postprandial tardió, es decir cuando el estómago está vacío, iniciándose desde las primeras horas de la mañana, dolor que se exacerba con la ingesta de alimentos, acompañándose de anorexia o rechazo al alimento y de sensación de plenitud; cuando el dolor es intenso se presenta interrupciones del sueño de los niños, además de agregarse náuseas, vómitos, hematemesis y melenas, y menos frecuente pirosis. En los niños la infección por H pylori sintomática se puede asociar con gastritis antral y la úlcera péptica duodenal relacionada con la bacteria, rara vez se se presenta en niños menores de diez años ( 25 ). Se ha asociado a la infección por H pylori en niños, cuadros de diarreas persistentes, que condicionan desnutrición y retardo en el desarrollo; también se ha asociado anemias por deficiencias de hierro, alergia alimentaria, púrpura trobocitopénica, poliarteritis reactiva con dermografismo y síndrome de muerte súbita del lactante ( 88 ). El diagnóstico diferencial en casos de dolor abdominal recurrente en pediatría, debe hacerse con otras etiologías, como duodenitis por Giardia lamblia, parasitosis, gastritis por medicamentos y por supuesto con el síndrome de reflujo gastroesofágico. Actualmente se acepta que en todo niño que manifieste epigastralgia y diarrea persistente de etiología no establecida, tanto el pediatra como el médico general deberán pensar en infección por H pylori.

13.- DIAGNÓSTICO DE LA INFECCIÓN POR HELICOBACTER pylori
De acuerdo a lo ya expresado, a que son múltiples los factores de patogenicidad de la bacteria, y de las respuestas inmunes del hospedero, que determinan el estado de portador asintomático o de enfermo, la metodología de los estudios a seguir, deberá tener por objetivos, el de lograr un diagnóstico adecuado, ofrecer el mejor y adecuado tratamiento y sólo en los casos que efectivamente lo ameriten. A medida que se avanzó y con rapidez en los conocimientos sobre el comportamiento biológico, la forma de lograr un habitat adecuado para la sobrevivencia, la permanencia y defensa de la bacteria ante la respuesta inmune, también rapidamente se desarrollaron diferentes pruebas, y que son de gran utilidad para establecer con alto grado de confiabilidad y de certeza la presencia del H pylori. Las pruebas diagnósticas se han basado en considerar hechos fundamentales derivados de haber conocido mejor a la bacteria como son: única bacteria que coloniza el estómago por su capacidad de producir ureasa, de que se localiza de preferencia y mayor densidad de población del bacilo en el antro y mucho menos en el cuerpo y fondo gástricos, que se ha mostrado al H pylori en la placa dental y en las heces, de que se identifica en pacientes asintomáticos, en la mayoría con gastritis crónica y úlcera péptica duodenal, menos en la úlcera gástrica, adenocarcinoma y tumor MALT, y todavía para el año 2007, su relación con los rastornos funcionales del aparato digestivo, principalmente la llamada dispepsia no ulcerosa, no se ha aclarado y es motivo de controverisias ( 89 ).

Con estos antecedentes, se han reportado múltiples estudios que comparan los principios y las indicaciones de las varias pruebas de diagnóstico con que se cuentan en la actualidad, para el ejercicio de la medicina al respecto, y el eje del diagnóstico fue tomado por la endoscopia, a partir de la cual, los métodos que derivan de su aplicación se calificaron de invasivos y no invasivos a los que no dependen de ella.

13.1.- PRUEBAS INVASIVAS
La endoscopia, prueba rápida de ureasa, biopsias de mucosa gástrica para estudios histológicos convencionales o muy complejos ( inmuno-histoquímica, técnicas moleculares ) y cultivo de biopsias, que se toman de preferencia del antro gástrico y citología por cepillado. Estos métodos tienen la indicación precisa en pacientes con enfermedad ácido-péptica con fuerte base clínica y ante casos que implica la necesidad de una endoscopia, como ante la presencia de sintomatología de alarma que obligue a pensar en proceso neoplásico. Es decir que los métodos invasivos, no tienen lugar en estudios de prevalencia que incluyen a individuos asintomáticos.

ENDOSCOPIA.- Sin duda, desde la aparición de los endoscopios de fibra óptica y de gran flexibilidad, el diagnóstico de las gastritis, se basó en las observaciones macroscópicas, en los acuerdos para establecer clasificaciones y dar uniformidad a los reportes, con las ventajas de tomar biopsias para identificar a la bacteria, efectuar interpretaciones histopatológicas, seguidas de también de clasificaciones y de tratar de establecer correlaciones clínicas. Gracias a dichos recursos, y en pocos años se conocieron las gastritis secundarias a la infección por H pylori. Los reportes de las interpretaciones dadas por los endoscopistas, en relación a los aspectos de las mucosas gástricas en pacientes infectados por H pylori, y basadas en la comprobación en por lo menos dos pruebas positivas, casi todos describen a las gastropatías por la bacteria como: nodular, folicular, eritomatosa, erosiva, petequial, atrófica, localizada, multifocal, pangastritis, duodenitis erosiva, duodenitis con metaplasia e incluso mucosa normal hasta en el 10 % o más de las series ( 90 ) ( Fotos 1 a la 12 ). En relación a las clasificaciones en el tema de las gastritis, la más utilizada, y desde 1994, es la de Sydney, dándole importancia a la integración de los reportes, con la información macroscópica, topográfica, morfológica y etiológica, para lograr un diagnóstico clínico integral. Se defineron tres grandes grupos de gastropatías.

GASTRITIS CRÓNICA NO ATRÓFICA

  1. Inflamatoria

  2. Multifocal o autoinmune

GASTRITIS CRÓNICA ATRÓFICA

  1. Gastritis atrófica asociada a metaplasia

GASTRITIS CRÓNICAS INDETERMINADAS O NO CLASIFICABLES
Cuando procede, se informa la etiología, como en el caso del H pylori, agregándose los conceptos de leve, moderada y severa, para conocer la magnitud de la colonización y distribución de la bacteria ( 91 ). También se agregan a los informes histopatológicos el grado de actividad en relación a la inflamación: ausente, leve, moderada o intensa. ( 92 )

Foto 1. – Gastropatía varioliforme. Gastritis crónca por H. pylori

Foto 2. – Gastropatía varioliforme. Gastritis crónica por H. pylori

Foto 3.- Gastropatía varioliforme. Grastritis crónica por H. pylori

Foto 4.- Imagen de Mucosa con aspecto de “empedrado”. Gastritis crónica por H. pylori

Foto 5.- Gastritis crónica de fondo
gástrico por H. pylori

Foto 6.- Gastritis crónica de fondo
gástrico por H. pylori

Foto 7.- Duodenitis superficial por H. pylori

Foto 8.- Duodenitis superficial no erosiva por H. pylori

Foto 9.- Úlcera duodenal y duodenitis por H. pylori

Foto 10.- Úlcera gástrica y gastritis crónica por H. pylori

Foto 11.- Linfoma (MALT) de cuerpo gástrico asociado a H. pylori

Foto 12.- Linfoma (MALT) de cuerpo gástrico asociado a H. pylori

PRUEBA RÁPIDA DE UREASA.- Se basa en el conocimiento que se tiene de que sí la biopsia tiene H pylori, la ureasa hidroliza un sustrato comercial de urea, para convertirla en amonio y en anhídrido carbónico, reacción que es alcalina, lo que permite modificar el color de un indicador de pH con rojo fenol agregado, cambiando de color amarillo a bugambilia; este cambio puede ser rápido ( fast ), que se debe a una mayor densidad bacteriana, o tardío dentro de 24 hora posteriores a la toma de la biopsia. Al principo se hacian preparaciones en los laboratorios de bacteriología y que no era difícil, pero en la práctica clínica actual todos los endoscopistas, utilizan soluciones o gelatinas de firmas comerciales y las más utilizadas son: CLO-test, Cu-test, JATROX-tes y el Pylori-test. En general su utilidad es similar y se reportan sensibilidades de 90 % a 95 %, con especificidades de 95 % a 100 %, con el inconveniente de que aun cuando los sustratos comerciales de urea son accesibles, es necesario agregar el costo de la endoscopia. En general los resultados falsos + con la prueba rápida de ureasa son poco frecuentes, ( se menciona como causas de falsos + la posible presencia de contaminación de las biopsias por otras bacterias productoras de ureasa especialmente estreptococos y estafilococos, sobre todo cuando el sustrato de urea se administraba por vía oral; e incluso algunas falsos + se atribuyen a otras bacterias de género HELICOBACTER como el H heilmanni que se ha considerado como agente causal de gastritis , situación muy rara ( 10 ). La sensibilidad de la técnica dependen de la densidad de las bacterias, considerando un mínimo de 10, 000 bacterias en la muestra para que el resultado sea positivo; también pueden presentarse falsos - , si el número de bacterias en la muestra es muy escaso, por colonización disminuida a consecuencia de tratamientos previos inmediatos con inhibidores de la bomba de protones, sales de bismuto, antibióticos e incluso sucralfato; por supuesto que la sensibilidad aumenta si se toman más de una biopsia, sobre todo en pacientes con atrofia y metaplasia gástricas severas, que no tienen H pylori en las muestras, lo que ocasiona falsos - , y se conocen como errores de muestra. La sensibilidad de la prueba también disminuye en forma significativa en al presencia de hemorragia digestiva y sin antecedentes de tratamiento previo de erradicación, lo que se atribuye al efecto tampón de la albúmina sobre el indicador de pH, mas que por un efecto directo sobre la inhibición de la actividad de ureasa ( 89, 91 ).

CULTIVOS.- El cultivo es el método con máxima especificidad de 100% para el diagnóstico de infección por H pylori, lo que le confiere superioridad comparada con las otras pruebas disponibles, llegándose a considerarla como el estandar de oro, pero la sensibilidad se reporta con variaciones importantes que varían de 60 % a 90 %, lo que se debe a que su realización no es fácil; en la sensibilidad influyen la densidad bacteriana, las condiciones del transporte de las muestras, del tiempo que trancurre desde la toma y el procesado, las condiciones de incubación y los tratamientos previos con omeprazol, antibióticos, sales de bismuto, sucralfato e incluso benzocaina. El cultivo tiene la ventaja de que permite la realización de antibiogramas y estudiar las resistencias bacterianas a diversos antibióticos, en casos clínicos específicos o en estudio de poblaciones muy limitadas. Como en todas las infecciones el cultivo de H pylori, es el método para el diagnóstico válido, para poder tipificar, y por ahora es el único método que permite analizar la sensibilidad a los antibióticos, permite estudiar factores de virulencia y obtener nuevos antígenos para técnicas de diagnóstico serológicos. Para conseguir los mejores resultados con el método, y lograr mejores desarrollos de la bacteria, en general se recomienda la utilización de dos medios de cultivo, uno no selectivo suplementado con sangre, y otro selectivo con diferentes antibióticos que inhiban la flora bacteriana bucal. Es conocido que la bacteria es muy sensible a los cambios de temperatura durante su cultivo, a la necesidad del adecuado medio microaerofílico, de que las colonias tienen crecimiento lento, con aparición de las primeras colonias a partir del 5º día e incluso aparecer hasta el 10º día, siendo indispensable la identificación de enzimas ureasa, oxidasa y catalasa. El cultivo de las biopsias gástricas es el más estudiado para aislar H pylori, pero también es el más caro, por que se necesita agregar el costo de la endoscopia, por lo que se ha intentado y logrado el cultivo de la bacteria en muestras de jugo gástrico, de heces fecales y del material obtenido de hilo dental ( 9, 89 ).Sin duda, al aislamiento del H pylori de la placa dental, incluso en individuos sanos asintomáticos, ha ocupado un papel clave en la epidemiología de la infección, haciéndolo responsable de las no raras recidivas postratamiento, y de representar una posible vía de adquisición de la infección ( 9, 89, 93 ).

HISTOLOGÍA.- La identificación del H pylori en biopsias, se puede lograr mediante técnicas de microscopía directa con procesado de las muestras con tinciones de Gram, procedimiento fácil y rápido con sensibilidades cercanas al 90 % y especificidades también cercanas al 100%, sobre todo si se logra el estudio de biopsias múltiples y simultaneas del antro y del cuerpo gástrico. También se ha utilizado la tinción con azul de metileno, que es más sencilla, que obtiene los mismos resultados que con la tinción de Gram y sin embargo en nuestro medio no ha tenido la aceptación de otros países ( 94 ). La histología con técnicas llamadas convencionales ha permitido el diagnóstico de infección, es decir la identificación de la bacteria, pero además proporciona valiosa información sobre las alteraciones de la mucosa gástrica, evaluar la densidad bacteriana en el epitelio gástrico en forma semicuantitativa, la magnitud y características de la gastritis, la actividad inflamatoria aguda y crónica, la atrofia de la mucosa, la metaplasia intestinal y la presencia de folículos linfoides; estas ventajas se amplían cuando un endoscopista experimentado tiene la precaución de tomar biopsias numerosas de antro, incisura angulares, cuerpo y fondo, teniendo el cuidado de que el antro sea el mas muestreado, por el conocimiento que se tiene, de que es la zona habitual de máxima colonización por el H pylori. Con histopatólogos experimentados sus sensibilidades alcanzan hasta 96 % y especificidades de casi 100 % ( 36, 92 ).

Las biopsias deben ser conservadas en formaldehído al 10 % amortiguaado antes de su procesamiento, y la elección del método de tinción casi siempre se debe a la experiencia y preferencias de los histopatólogos. Las más utilizadas son la tinción convencional de hematoxilina y eosina y tinciones especiales como la de Giemsa y la de Genta, muy similar a la de Warthin-Starry, que permiten una rápida identificación de la bacteria; con todas se reportan resultados convincentes, sin diferencias importantes, salvo los costos que son mayores para las tinciones especiales. Los resultados falsos - por histología son raros y habitualmente obedecen a errores de muestreo, ya que la colonización bacteriana es por parches o focal, y las biopsias pueden tomarse en areas de metaplasia intestinal y de atrofia gástrica; también por la presencia escasa de bacterias debida a medicación previa antes de la endoscopia. Aquí también el costo de la endoscopia que se agrega, hace que el método actualmente pierda competitividad con otros métodos no invasivos.

Se han logrado técnicas de inmunohistoquímica e inmunofluorescencia, utilizando anticuerpos monoclonales y policlonales frente al H pylori, aplicados directamente en el material fresco de las biopsias, en cortes por congelación y en muestras fijadas en formaldehído, habiéndose informado alta especificidad y lo más importante muy pocas diferencias entre los histopatólogos. Por ser procedimientos de alta complejidad y realizados por expertos en inmunohistoquímica, su disposición es limitada, los costos se elevan notablemente, de ahí que su utilidad se limita a protocolos de investigación y no a la clínica diaria ( 89 ).

La infección por H pylori puede cursar sin manifestaciones clínicas y en los sintomáticos, el diagnóstico se sustenta en un buen número de pacientes con la endoscopía, la prueba de ureasa rápida y la identificación de la bacteria en las biopsias, pero también se incluye el conocer la apariencia macroscópica de la mucosa gástrica, que pude estar alterada en forma evidente, mínima o normal; es decir que unas biopsias se destinan a estudios histopatológicos convencionales o especializados, para conocer la magnitud y las características del daño que el H pylori produce en forma directa e indirecta de la mucosa gástrica ( Fotos 13, 14, 15 ).

CAMBIOS SUGESTIVOS DE INFECCIÓN AGUDA POR H pylori.- Pérdida de la secreción apical de moco, apoptosis en el epitelio de la críptica, erosión de la mucosa, ulceración, infiltraciones celulares principalmente neutrófilos ( actividad ) y se hace diagnóstico morfológico de GASTRITIS AGUDA.

Al daño sigue una reparación inmediata que se inicia en el cuello de las glándulas, en forma de regeneración epitelial que se identifica fácilmente en los cortes y tinciones convencionales, y su magnitud se relaciona directamente al daño, y se conoce que el recambio celular de la mucosa gástrica infectada es dos veces más que en la no infectada, proceso que se desencadena por acción del amonio y de múltiples reactantes químicos producidos durante el proceso inflamatorio y que son capaces de inducir una respuesta alterada de la mucosa. La regeneración se establece a través de células totipotenciales, situadas en el cuello de las glándulas, que es una zona proliferativa, en donde también se pueden originar eventualmente células mucosas, parietales y neuroendócrinas. Si la regeneración se limita a un tercio de la longitud de la cripta, se le considera regeneración típica, pero si se extiende a la mitad de la cripta, se le considera regeneración atípica. Las células con cambios regenerativos muetran núcleos vesiculosos, situación descrita en situaciones preneoplásicas de la mucosa gástrica: metaplasia intestinal, gastritis crónica atrófica, en mucosa de estómagos operados con resecciones, en mucosa vecina a úlceras gástricas y en mucosa cercana a un adenocarcinoma ( 95 ).

CAMBIOS CARACTERÍSTICOS DEL DAÑO CRÓNICO POR INFECCIÓN POR H pylori.- Cambios regenerativos típicos, cambios regenerativos atípicos, displasias en grado variable, metaplasmas, infiltraciones celulares: linfocitos, células plasmáticas, moncitos, macrófagos, menos neutrófilos y eosinófilos, haciendo el diagnóstico de GASTRITIS CRÓNICA que puede ser: no activa, activa leve, activa moderada y crónica activa intensa.

La displasia leve implica cambios proliferativos evidentes en el epitelio de revestimiento de las criptas, con glándulas deformadas con aspecto estrellado y formación de puentes celulares intraglandulares por la proliferación del epitelio. La displasia severa se caracteriza por franca estratificación celular, con núcleos irregulares y con pérdida de polaridad en el espesor del epitelio; a la displasia severa se le considera carcinoma in situ. La displasia severa, muestra franca transformación neoplásica del epitelio gástrico, delimitada al espesor de la cripta, sin disrupción de la membrana basal. La displasia severa se clasifica como Tipo I adenomatosa que se parece al adenoma tubular del colon, acompaña a la metaplasia intestinal, y es precursor del adenocarcinoma gástrico de tipo intestinal. La displasia Tipo II que ha sido poco estudiada no se asocia específicamente a un tipo de adenocarcinoma. Se ha demostrado que en las gastritis crónicas por H pylori, el daño de la mucosa por acción de la bacteria no tiene duda, pero el acelerado recambio del epitelio, quizá obedezca a que la mucosa está también expuesta a otros mutágenos, a variaciones individuales en los procesos de reparación del DNA y a posibles oncógenes. En los casos de displasias severas no hay duda en diagnosticar neoplasia, pero en los casos de displasias leves y con regeneraciones atípicas, los cambios morfológicos obtenidos por microscopia de luz, requieren de estudios más complejos, como pueden ser marcadores de proliferación celular y cuantificación de DNA, con el objeto de intentar determinar el potencial neoplásico de dichas alteraciones ( 96 ).

Foto 13.- Hematoxilina-eosina, 40X. Zonas de actividad, neutrófilos en la lámina propia y en las células epiteliales de las glándulas gástricas.

Foto 14.- Hematoxilina-eosina 40X. Gastritis crónica folicular. Se observa un folículo linfoide con centro germinal hiperplásico.

Foto 15.- Tinción de Genta, 100X, inmersión en aceite. Numerosos bacilos de Helicobacter pylori en el moco del epitelio de superficie, se tiñen de color negro.

CITOLOGIÁ POR CEPILLADO. La citología mediante el cepillado de la mucosa gástrica durante las endoscopias, y posterior observación con técnica de Papanicolau, es un método que sin duda ha permitido identificar a la bacteria, pero el mismo cepillado sobre la mucosa gástrica provoca la ruptura de la capa mucosa y lesiona directamente el epitelio, por lo que la bacteria queda expuesta a la acción del ácido gástrico. Esto representa una posible explicación para la variabilidad de los reportes en relación a sensibilidades y especificidades, por lo que es un método que se aplica cada vez menos, además de que el resultado se informa dos o tres días posteriores a la endoscopia y de que las variaciones entre los observadores como en todos los estudios de frotis son evidentes. En la práctica clínica el método resulta costoso y ha sido sustituido por métodos no invasivos ( 97 ).

13.2.- PRUEBAS NO INVASIVAS
También llamadas indirectas o no endoscópicas, ya que sólo requieren de una muestra de sangre, de aire espirado, saliva, heces u orina, con la ventaja de que son pruebas más accesibles, que se aplican en situaciones en que no sea fácil una endoscopia en adultos y sobre todo en niños, teniendo su máxima utilización en pacientes tratados y se desea demostrar una erradicación efectiva; en pediatría para estudiar niños con síndrome de dolor abdominal crónico y en estudios de muestreo en poblaciones muy específicas.

PRUEBAS SEROLÓGICAS.- Se basan en la identificación de anticuerpos específicos enfrentados a antígenos del H pylori, y desde hace varios años, se tiene la posibilidad de determinar inmunoglobulinas séricas tipos IgG, IgA, IgM e IgE específicas para H pylori; la inmunoglobulina predominante en los anticuerpos es la IgG y después la IgA; el valor de sus cuantificaciones y también sus limitaciones, es de que sólo permiten conocer exposición a la bacteria reciente o antigua, por lo que no permiten la discriminación entre una posible infección activa con exposición previa e incluso con individuos asintomáticos. De los múltiples métodos serológicos el que más se utiliza es el de enzimo-inmuno-análisis ( EIA-ELISA ), que es sencillo, rápido, que da resultados cuantitativos, por lo que se pueden establecer diferentes puntos de corte de positividad para diferentes grupos de población., que seguramente tienen diferentes prevalencias. Esta prueba mide la respuesta inmune del hospedero, y no indica la presencia o ausencia de la bacteria en el momento en que se tomó la muestra, por lo que un resultado positivo sólo muestra anticuerpos específicos, y al no confirmar la infección, menos permite eliminar otra patología gástrica; desde su utilización las interpretaciones de los resultados, han sido muy cuidadosa, ya que en países en desarrollo como es el caso de México, en donde la prevalencia de la infección se de 70 % o más, las probabilidades de que las pruebas den resultados positivos son altas, afectando los valores predictivos positivos y en consecuencia las especificidades. Esto se conoce bien, de ahí que esta prueba en México, no tenga la utilidad clínica deseada, al aplicarse en forma general, porque se puede anticipar un resultado positivo de 65 % o más. La prueba ha sido útil en países desarrollados con prevalencias menores de infección por H pylori, por lo que en países en desarrollo, sólo será aplicable en jóvenes y niños pertenecientes a las clases socioeconómicas altas, en donde se ha demostrado prevalencias menores ( 9, 10, 89 ). Existen numerosos preparados comerciales, que son accesibles en costos, e incluso actualmente se cuenta con métodos de consultorio, que sólo necesitan una gota de sangre, obteniéndose resultados inmediatos y fáciles de interpretar. Con los preparados independientemente de la razón comercial, se logra una sensibilidad alta de 90 % a 100 %, pero todos tienen una especificidad que es variable de 76 % a 96 %. La rentabilidad de los estudios serológicos para monitorizar los resultados de la terapia de erradicación, se debe relacionar directamente con los niveles de anticuerpos existentes en la prueba de diagnóstico o muestra pretratamiento y la de postratamiento; en general se acepta que a las seis semanas posteriores al tratamiento los niveles de anticuerpos descienden independientemente de la efectividad de la terapia, y a lo que se le ha dado máximo valor, es de que a los 6 meses postratamiento, el descenso ostensible y continuo de anticuerpos, sólo se mantiene en los pacientes realmente curados ( 36 ). Esta necesidad de repetir estudios serológicos ha sido una limitante importante, además de que la prueba de aliento ha mostrado superioridad en el control de erradicación ( 89 ).

PRUEBA DE ALIENTO O DE AIRE ESPIRADO.- La prueba fue desarrollada por Graham y Klein en 1987 y la utilización y efectividad se la da la presencia del mismo H pylori, por la característica que tiene de producir ureasa y de actuar sobre un aporte de urea marcada con un radioisótopo, que puede ser C13 O C14, que se integra al CO2, que se produce al desdoblarse la urea por acción de la enzima que es exclusiva de la bacteria y de no existir en la mucosa gástrica. Para la realización de la prueba, al paciente con 5 o 6 horas de ayuno, se le toman dos o más muestras basales de aliento que son almacenadas en recipientes adecuados y cerrados herméticamente, se le hace ingerir una solución con ácido cítrico, con el objeto de retardar el vaciamiento gástrico y luego otra solución o cápsula que contiene 100 mgs. de urea marcada con C13 o C14 ( los dos marcadores son útiles, pero se prefiere al C13 por su menor costo y no expone a radioactividad ). Si existe colonización bacteriana la urea se desdobla por acción de la ureasa del H pylori, liberándose amonio y CO2 marcado que pasa a la circulación, después es eliminado por las vías respiratorias; el paciente permanece de preferencia sentado y a los 30 minutos se toman muestras de aliento en los mismos reptáculos, se etiquetan y se envían al laboratorio especializado, donde se cuantificará la presencia del CO2 marcado utilizando un espectrómetro de masas y últimamente con espectroscopia con rayos infrarrojos. El resultado se informa en unidades de uso internacional que son la expresión de los tantos por mil de la relación C13 / C12 de la muestra basal con respecto a la muestra problema; si la diferencia entre el valor basal y el valor de 30 minutos, es mayor de 5 unidades, la prueba se considera positiva y representa infección actual. Existen en el mercado varias presentaciones, que incluyen los elementos de trabajo, e incluso existen equipos integrados para uso en consultorio. La prueba además de identificar la infección, tiene las ventajas de proporcionar también respuesta inmediata en estudio de control de tratramiento y de identificar reinfecciones. Esta prueba no invasiva actualmente es la más utilizada, recomendada por ser incruenta e ideal para verificar erradicación, tiene sensibilidad de 88 % a 100 % y una especificidad de 100 %. A pesar de estas ventajas, tiene inconvenientes como son: los costos elevados, de que se necesita laboratorios especializados, de que pueden ocurrir falsas positivas por la contaminación de otras bacterias productoras de ureasa, como bacterias orofaringeas que contaminan el sustrato de urea, sobre todo cuando se administra en solución, por su presencia en estómagos con aclorhidria secundaria a gastritis crónica atrófica, y por consumo prolongado de bloqueadores de la bomba de protones, en donde el llamado medio hostil ha desaparecido; otro inconveniente es de que también se presentan falsos negativos , como en el caso de pacientes que estuvieron en tratamiento, con antibióticos, sales de bismuto y por supuesto bloqueadores de la bomba de protones; por este último inconveniente se recomienda suspender todo tratamiento de supresión de ácido quince días antes del estudio. Los métodos que miden el CO2 marcado en muestras de sangre y no en aliento, no han mostrado mejores índices de sensibilidad y especificidad, además de ser cruentos por las venopunturas. ( 10, 89 )

ANTÍGENO Ag de H. pylori EN HECES FECALES.- Con base en la posición aceptada de que el H pylori se elimina por las heces, el siguiente paso fue el diseñar una prueba que tuviera capacidad de encontrar antígenos bacterianos específicos, e incluso se cuenta con equipos comerciales. A diferencia de las pruebas serológicas que detectan anticuerpos, la investigación de antígenos en heces, demuestra de manera directa la presencia de infección, pero no indica necesariamente, que el cuadro clínico sea por dicha infección. Tiene además la ventaja de que solo requiere de una muestra de materia fecal, de ser aplicable sobre todo en pediatría, en donde para los niños menores es difícil la realización de prueba de aliento y en donde la endoscopia tiene que tener indicaciones precisas, además de recursos idóneos para las endoscopias en pediatría. Desde que se generalizó su uso se reportan sensibilidades de 94 % y especificidades de 90 %, la utilidad en niños ha sido prometedora y seguramente lo será en estudios clínicos y epidemiológicos. Otro valor agregado a la prueba es la de poder confirmar las erradicaciones postratamiento, sobre todo si la prueba se aplica a partir de la segunda semana de haber concluido los tratamientos. Dentro las limitaciones, están sus costos, que a veces la disponibilidad es difícil, de que el resultado no es inmediato y de que también tiene resultados falsos negativos, por tratamientos previos con inhibidores de la bomba de protones, antibióticos y derivados de bismuto ( 98, 99 ).

ANTICUERPOS EN SALIVA.- A partir del conocimiento de que el H pylori ha sido identificado en la placa dental, se desarrollaron pruebas inmunológicas con técnica de ELISA, para la detección de de anticuerpos IgG contra la bacteria en la saliva, que se hicieron rapidamente accesibles en costos, y de poderse aplicar en el consultorio, y sobre todo en la práctica pediátrica; su máxima utilidad sería en niños que viven en países desarrollados, por las bajas prevalencias de la infección , y tal vez también en niños que viven en países en desarrollo, pero en ambientes de alto nivel socioeconómico, utilidad derivada de baja probabilidad preprueba que se esperaría. El inconveniente deriva de su disponibilidad no es fácil, de que la sensibilidad y especificidad se han mostrado menores a las reportadas en las pruebas serológicas, y a la fecha la prueba no ha tomado lugar en el trabajo clínico, incluso en pediatría que sería lo ideal ( 100 ).

ANTICUERPOS EN ORINA.- Como la determinación de anticuerpos en saliva, la determinación en orina, puede ser útil en comunidades donde la prevalencia de la infección es baja; también se considera que su máxima utilidad es en niños, su sensibilidad es aceptable, pero tampoco está claro que pueda ser una prueba utilizable para conocer erradicaciones postratamiento, además de que los anticuerpos pueden permanecer por más de un año en muestras de orina ( 101 ).

REACCIÓN DE POLIMERASA EN CADENA ( RPC ).- La reacción en cadena de la polimerasa ( polymerasa chain reaction PCR ) representa una biotecnología que logra amplificar o reproducir in vitro un número de copias de una región específica del ADN, con la finalidad de reproducir cantidad suficiente de un fragmento para su evaluación, y a su alta especificidad y sensibilidad, se debe su utilización en el diagnóstico de virus, parásitos y bacterias de dificil cultivo, como es el caso del H pylori, ofreciendo un diagnóstico confiable, rápido y menos laborioso que los cultivos normales, con la ventaja adicional, de que la cantidad de material necesario para el inicio de la reacción es muy pequeña, ya que sólo es necesario la cantidad de ADN contenida en una sóla célula. Se han reportado diferentes métodos moleculares para detectar la presencia de H pylori en biopsias, saliva, jugo gástrico y heces, pero para su realización como método diagnóstico, requiere de tecnología y equipos altamente especializados, por lo que su utilización se ha limitado ha investigaciones, permitiendo conocer características de las cepas infectantes, principalmente la virulencia y las resistencias a los antibióticos. Por la existencia de múltiples cepas y con variabilidad genética, su utilidad en la clínica es limitada, teniendo sus aplicaciones para conocer las cepas infectantes de diversos grupos humanos, para el estudio de contaminación por H pylori en aguas potables, e incluso ha permitido determinar corrientes migratorias intercontinentales. Sin duda es una prueba de alta sensibilidad y especificidad, pero la limitación son los costos y su disponibilidad mínima ( 102 ).

Es importante señalar que la selección de las pruebas diagnósticas para apoyar el diagnóstico de infección por H pylori, no es pensando en cual es la mejor de todas, sino seleccionarla con base a estudio clínico, conocimiento de prevalencias de la zona donde se trabaja, niveles socioeconómicas y sobre todo disponibilidad por recursos y costos. Esto último es importante, ya que los costos implican disponibilidad en función de niveles de atención, como en el caso de pruebas invasivas, que ameritan gabinetes de endoscopia perfectamente equipados; y de las no invasivas como en el caso de la prueba de aliento, en México, tienen las limitaciones del costo y de la alta prevalencia de infección, por lo que se puede anticipar altos resultados positivos y no necesariamente por infección activa, en el momento de la prueba. Lo mismo se puede decirse para las pruebas serológicas que aunque por costos son accesibles, se pueden anticipar también altos resultados positivos ( prevalencia a priori ) por la frecuencia de cicatrices serológicas ( 103 ).

En conclusión los conocimientos actualizados de la infección por el H pylori, el estudio clínico, la situación de cada paciente, las edades, los niveles de atención, los recursos disponibles y los costos, permiten una selección de adecuada de cada prueba y para cada paciente, e incluso indicar un tratamiento de erradicación sin llegar a la endoscopia, y esta emplearla sólo con justificación plena. De los métodos invasivos destacan el estudio histopatológico, considerado como el estándar de oro, la prueba de ureasa rápida y el cultivo, con las ventajas de que diagnostican infección y enfermedad, con sensibilidad reportada desde 80 % hasta 90 %, y especificidad de 95 % a 100 %; los estudios no invasivos tienen la ventaja de que son económicos, pero con la gran desventaja de que sólo diagnostican infección y no enfermedad, reportándose sensibilidad de 86 % a 96 % y especificidad de 74 % a 98 % ( 103 ).

14.- TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR HELICOBACTER
Como ya se mencionó, la presencia de del H pylori se hace evidente sólo en los sitios donde existe mucosa gástrica, por supuesto en el estómago, en zonas de ectopia como en el divertículo de Meckel y en el colon, y además en zonas de metaplasia de la mucosa gástrica en el duodeno y en el epitelio de Barrett. Desde las publicaciones de Marshall y Warren en 1983 de la presencia de la bacteria en la mucosa gástrica, se derivaron cambios sustanciales en el conocimiento de la etiopatogenia de las gastritis, y algo que fue de gran impacto, al aceptarse el hecho de que las úlceras pépticas duodenales y gástricas, tienen como factor etiopatogénico importante a una infección, lo que empezó a desplazar a los aceptados con anterioridad, por lo que se iniciaron los tratamientos con base a dos hechos: la aplicación de bactericidas y la supresión del ácido del micronicho del H pylori. La primera consideración que se tuvo en cuenta, fue el reconocimiento de que la infección por H pylori representa a la afección crónica más frecuente en el ser humano, y superada sólo por las caries dentales, de llegar a tener prevalencias hasta del 90 % en países en desarrollo y de que sólo el 10 % a 20 % de los individuos infectados tienen enfermedad sintomática, situación que indudablemente dependerá de factores del hospedero y de la virulencia de las cépas infectantes; pero además y en pocos años se asociaron otras patologías extradigestivas y como ejemplos: enfermedades vasculares, urticarias idiopáticas, glaucoma crónico de ángulo abierto, y que han mejorado con tratamientos de erradicación, mejorías con soporte estadístico en relación a grupos controles. Esto implicó que desde que se inició la era del Helicobacter Pylori, surgieran las preguntas clásicas que todos los investigadores se hicieron, y se siguen haciendo aún en el año 2007. ¿ Por qué utilizar antibióticos y por que asociarlos a un bloqueador de la producción del ácido gástrico ? ¿ Cual sería el tratamiento ideal ? ¿ A quién dar tratamiento ? ¿ Por quien ? ¿ Con qué ? ¿ Como ? ¿ Con que controles ? ¿ Por qué fallan los tratamientos ? ¿ Qué se hace cuando no se logra la erradicación ? (104 )

14.1.- TRATAMIENTO EN ADULTOS
¿ POR QUÉ DAR TRATAMIENTO ? Desde el reporte de Marshall, codescubridor de la bacteria, y que comprobó que su eliminación, era seguida de una disminución importante de las recidivas ulcerosas a un año de seguimiento; a partir de dicho momento, los múltiples trabajos y con evidencias científicas, han demostrado que los antibióticos asociados a bloqueadores H2 y después los inhibidores de la bomba de protones, aplicados en esquemas, en días suficientes y adecuados seguimientos, cicatrizan las úlceras duodenales, sobre todo en pacientes H pylori +, desapareciendo el concepto de úlceras refractarias, disminuyendo las recidivas, las complicaciones, y pasando casi a la historia las vagotomías y las resecciones gástricas. También existen múltiple bibliografía que demuestra que los correctos tratamientos de erradicación, dan beneficios en costos de la medicación, en la disminución de ausentismos laborales, en hospitalizaciones, y sobre todo en la mejoría de la calidad de vida de los enfermos ulcerosos actuales ( 105, 106, 107, 108 ).

¿ CÚAL SERÍA EL TRATAMIENTO IDEAL ? Actualmente se acepta por la experiencia internacional, en base a la de los investigadores nacionales y por consensos, y que además los puso de moda el H pylori, el tratamiento ideal, es aquel que se acerque a un 90 % de erradicación de la bacteria de los sujetos infectados, independientemente de las situaciones clínicas que motivaron la investigación médica, con efectos colaterales relacionados a los medicamentos que no pasen el 5 %, de que los esquemas aplicados sean accesibles, que faciliten el cumplimiento y apego, de corta duración ( 7 a 14 días ), en combinación de fármacos con bajo costo, y lo más importante, con mínimas resistencias conocidas y que no las favorezcan. En general se acepta que por las experiencias y los resultados que se tienen, casi se está logrando el ideal ( 104, 107 ).

¿ A QUIÉN DAR TRATAMIENTO ? La contestación a esta pregunta ha cambiado con los años, así para 1990 y en el Congreso Mundial de patología Digestiva celebrado en Sydney, las recomendaciones terapéuticas se centraron en la enfermedad ulcerosa, recomendando tratar a todo paciente que tuviera dos o más ataques ulcerosos por año y que hubiera seguido tratamientos con antisecretores de ácido, en úlceras refractarias, en recidivas a pesar de tratamientos de mantenimiento, antes de decidirse por un tratamiento quirúrgico ( excepto en indicación quirúrgica por complicaciones y urgencias ). En 1994, el Instituto Nacional de Salud de EEUU, emitió la recomendación de dar tratamiento de erradicación en todo paciente ulceroso e infectado por H pylori, insistiendo en los antibióticos seleccionados y probados en relación a resistencias bacterianas. Recomendación que es admitida en la reunión de Maastrich I en 1996, y por la Conferencia de Consenso del Grupo Europeo para el estudio del H pylori, estableciendo tres categorías de tratamiento, basándose en las experiencias acumuladas a nivel mundial: 1 muy recomendada, 2 aconsejable y 3 dudosa, y también tres categorías relacionadas con la fuerza de las evidencias cieníficas: A inequívoca, B de apoyo y C equívoca; siguiendo estas categorías se elaboraron las siguientes directivas de erradicación del H pylori para diferentes situaciones clínicas ( TABLA 3 ) ( 109 ).

Tabla 3 – Tratamientos de erradicación de Helicobacter pylori

ENFERMEDAD

RECOMENDACIÓN

EVIDENCIA

Ulcera duodenal y gástrica

1

A

Linfoma MALT

1

A

Gastritis severa

1

B

Resección de carcinoma in situ

1

B

Dispepsia funcional

2

C

Historia familiar de adenocarcinoma gástrico

2

C

ERGE en tratamientos prolongados con omeprazol

2

B

Necesidad de tratamiento con AINE

2

C

Estómago operado por enfermedad ulcerosa

2

B

Individuos Asintomáticos

3

C

Patologías extradigestivas

3

C

Se aprecian situaciones en donde las indicaciones de tratamientos justificados de erradicación, persisten hasta la fecha, y otras que a la fecha han sido motivo de múltiples estudios, con resultados opuestos y que siguen siendo motivo de controversia, como lo siguen siendo las dispepsias no ulcerosas o funcionales, el papel positivo o no de ayuda de la erradicación de la bacteria en los pacientes necesitados de tratamientos con AINE´s, para prevenir las úlceras y sobre todo las complicaciones. Sin duda también han existido controversias y resultados contradictorios, ante la posibilidad de que a los tratamientos exitosos de erradicación del H pylori, han seguido un aumento indudable de la enfermedad por reflujo gastroesofágico ( ERGE ) y sus complicaciones, sobre todo el epitelio de Barrett ( 19 ). En la tabla se aprecia que en casos de patologías extradigestivas y vinculadas a la coincidencia o posible asociación a la infección por H pylori, la recomendación de tratamiento de erradicación representa una utilidad dudosa y con una evidencia científica equivoca, pero después de 1996, la lista de las patologías extradigestivas sigue aumentando, no disminuye y se siguen prestando controversias; un ejemplo lo es la preocupación de investigar la razón de sobrepeso en las poblaciones de primer nivel de desarrollo, que ha seguido a menos prevalencias de infección, y que al contrario en los infectados, con gastritis de grado variable, los niveles de producción de ghrelina están disminuidos ( 85, 86 ). Al año siguiente en 1997, se publican los resultados del trabajo de la primera reunión del Grupo Nacional del Consenso Mexicano sobre HELICOBACTER pylori, los cuales se centran en varias líneas de investigación para determinar en la población nacional, adulta y pediátrica, y con gastritis crónica activa asociada a H pylori: tipo de cepas, manifestaciones clínicas, los patrones histopatológicos, los factores comorbidos ( AINE, alcohol, tabaquismo, dietas, reflujo alacalino, etc. ) para conocer la historia natural de la infección, de las gastritis y las respuestas al tratamiento de erradicación. Pero lo más significativo de los trabajos, es de informar, que la asociación de la úlcera péptica duodenal y gástrica y H pylori es una realidad, pero que es probablemente causal y no específica, y que puede depender de la cepa infectante; es decir que en la úlcera péptica, la bacteria no es el único factor, sino que existen otros factores etiopatogénicos coexistentes, como la edad, el género, la carga de ácido que llega al duodeno, la densidad de células G productoras de gastrina, y el tabaquismo; además de que puede haber úlceras sin infección por H pylori, como las secundarias a los AINE´s, las úlceras de estrés duodenales, y las del síndrome de Zollinger Ellison. Otras líneas de investigación sugeridas: determinar la coexistencia de metaplasia gástrica en el duodeno con úlceras duodenales y la utilidad de biopsias de mucosa del duodeno, la prevalencia de úlceras duodenales asociadas a H pylori en infantes, conocer las cepas asociadas a adenocarcinoma y linfomas, determinar la frecuencia de linfomas de bajo y alto grado con evaluaciones inmunohistoquímicas, determinar las tasas de erradicación y de reinfecciones en grupos tratados e investigaciones permanentes sobre sensibilidades de las cepas aisladas, en relación a los antibióticos prescritos o nuevos. Por supuesto ya se mencionan la importancia de los esquemas de tratamiento a base de antisecretores, dos antimicrobianos y con duraciones de siete a catorce días ( 105 ). Desde que se hizo el descubrimiento de la bacteria en 1983, se han organizado varios concensos con la intención de aclarar las situaciones clínicas que ameritan tratamientos de erradicación ( el mexicano, los Maastricht I, II y III, el americano, el europeo y el de la región oriental-pacífico ), al considerar que por ser una infección tan generalizada, las indicaciones para dar tratamientos, deben establecerse por indicaciones precisas, ya que se acepta no ser práctico utilizar recursos económicos para tratar a personas que sólo son portadores asintomáticos y que no padecen una patología específica. Actualmente se acepta que el tratamiento erradicador se aplique en las siguientes situaciones:

  • Úlcera gástrica o duodenal, activa o no activa, complicada o no complicada. En presencia de complicaciones, primero tratarlas y después el tratamiento

  • Linfoma gástrico tipo B de la zona marginal asociado a mucosas ( MALT )

  • Gastritis atrófica y metapalsia intestinal

  • Pacientes gastrectomizados por adenocarcinoma y colonización por H pylori en el remanente gástrico

  • Pacientes con historia familiar de primera línea con adenocarcinoma gástrico

Persistiendo controversias y criterios no concluyentes para recomendar tratamientos de erradicación, cuya lista persiste y son considerados en trabajos de investigación:

  • En individuos infectados y asintomáticos

  • En dispepsia no ulcerosa o dispepsia funcional

  • Terapéutica prolongada con inhibidores de la bomba de protones

  • Terapéutica prolongada con AINE´s en pacientes con antecedente de úlcera péptica, con o sin complicaciones y factores de riesgo asociados: tabaquismo y consumo de alcohol

  • Situaciones de hipersecresión como en el síndrome de Zollinger Ellison

  • En patologías extradigestivas: por consenso sólo se recomienda tratamiento en pacientes con anemia por deficiencia de hierro y en púrpura trombocitopénica idiopática

  • La conducta que se ha preconizado de probar tratamientos de erradicación y empíricos, cada vez se recomiendan menos ( 110 ).

El consenso mexicano sobre actualidades sobre H pylori 2007, indica que no se recomienda el tratamiento de erradicación en las siguientes indicaciones:

  • Dispepsia funcional

  • Enfermedad por reflujo gastroesofágico

  • En el embarazo y la lactancia por seguridad

  • En cardiopatía isquémica, rosacea, halitosis, retraso en el crecimiento y urticaria crónica

¿ QUIÉN DEBE DAR EL TRATAMIENTO ? La responsabilidad de tratar a los pacientes infectados por H pylori y con sintomatología atribuible a la bacteria, al principio se centró en el internista y en el gastroenterólogo, en un ámbito de atención muy especializado, de donde han surgido los trabajos formales relacionados a la efectividad de los esquemas de tratamiento; pero el interés sobre la infección se extendió a los médicos de atención primaria, por lo que actualmente se acepta que el tratamiento también lo deben aplicar los médicos generales que hubieran adquirido la información y la preparación adecuadas, siguiendo ciertas pautas relacionadas a la utilización ordenada de pruebas diagnósticas, principalmente las no invasivas como la prueba de aliento y la investigación de antígeno en heces fecales ( 111 ).

¿ CON QUÉ ? El enfoque terapéutico de la infección por H pylori, ha sido revisado constantemente, considerando que aún cuando la bacteria es sensible a un número importante de antibióticos y no antibióticos in vitro, no siempre lo son in vivo, debido a varios factores como son: a que el antibiótico no alcance las zonas del epitelio gástrico colonizado, a que sea inactivado por el pH gástrico, a que las condiciones del habitat de la bacteria no son reproducibles en el laboratorio y sobre todo al desarrollo de resistencias por el uso indiscriminado de antibióticos. La infección actualmente se ha tratado con: antibióticos, antimicrobianos y antisecretores del ácido gástrico.

ANTIBIÓTICOS.- Seleccionando a los que han mostrado utilidad in vitro y sobre todo in vivo con tolerancias adecuadas y menores resistencias.

Betalactámicos.- De estos en primer lugar la amoxicilina, que se ha utilizado con éxito en esquemas triples y cuádruples, además de que es el antibiótico al que se le han reportado las menores resistencias bacterianas, de 0 a 0.9 % en el mundo y en México de 0 a 18 %. Macrólidos.- La claritromocina ha tenido gran aceptación, sobre todo en esquemas triples, es bien tolerado, y los reportes de resistencias bacterianas llegan a cifras de 4 % a 32 % en el mundo y en México de 8 a 25 %.

Tetraciclinas.- La limitación de su uso es la intolerancia y no poderse utilizar en esquemas de erradicación en pediatría; las resistencias son raras y se reportan cercanas a las de la claritromicina, pero menores. Se ha utilizado en pacientes que son alérgicos a las penicilinas sustituyendo a la amoxicilina, a dosis de 500 mgms. cuatro veces al día, reportándose resistencias bacterianas de de 0 a 5.3 % en el mundo, desconociéndose las cifras en México.

Otros antibióticos.- Se han utilizado ciprofloxacinas y azitromicinas, que son más caros y no han mostrado ser superiores a los mencionados. Últimamente se ha utilizado el levofloxacino que es un antibacteriano sintético perteneciente al grupos de las fluorquinolonas, con resultados más prometedores ( 112, 113 ).

Nitroimidazoles.- El más utilizado el metronidazol, y desde que se iniciaron los esquemas de tratamiento, sólo y en esquemas dobles, triples y cuádruples, pero los reportes de resistencias muestran un aumento progresivo con los años, desde que se inició su utilización, con cifras de 15 a 62 % en el mundo, y en México de 40 a 76 %, lo que justifica que en México ya no debe ser prescrito y ser sustituido, utilizando el tinidazol y la furazolidona ( 105 ).

ANTIMICROBIANOS.- Que actúan en forma tópica sobre la mucosa gástrica. ( revisar )
FURAZOLIDONA.- Es un nitrofurano sintético de amplio espectro, que se ha utilizado por su efectividad sobre cepas resistentes al metronidazol y en esquemas de recuperación cuando se han detectado recidivas. Se ha utilizado en dosis de 100 mgms. cuatro veces al día y por compartir algunos efectos adversos del metronidazol, amerita más estudios para conocer su verdadera valía clínica.

SALES DE BISMUTO.- Se tiene experiencia con subsalicilato y principalmente con el subcitrato de bismuto, siendo útiles en esquemas triples y cuádruples, con la ventaja de que no se han informado resistencias. Fármacos que mostraron su utilidad desde el inicio de la era del H pylori, incluso en esquemas iniciales como monoterapia, pero las tasas de éxito de erradicación, no pasaron de 50 %, por lo que rapidamente se asoció a otro fármaco, apareciendo la conocida asociación de bismuto-ranitidina, y que ctualmente se aplica asociada a uno o dos antibióticos, sobre todo en sistemas de atención que no cuenten con bloqueadores de bomba de protones, representando una acción útil, ya que aun cuando se pierde eficacia en la supresión del ácido, se gana por el efecto bactericida del bismuto. ( 105, 114 )

ANTISECRETORES.- Los bloqueadores de receptores H2 de la histamina se utilizaron desde los trabajos de de Henstschal en 1993, en que comunicó los resultados del tratamiento erradicador del H pylori empleando un esquema triple: ranitidina, amoxicilina y metronidazol, obteniéndo éxito en el 89 % de los pacientes tratados, resultados que no se alcanzaron en publicaciones posteriores. Después se utilizaron los bloqueadores de la bomba de protones, iniciándose la experiencia con el omeprazol, con la ventajas de ser primero un potente antisecretor del ácido gástrico, pero también por tener un efecto directo sobre la bacteria, al bloquear la bomba de protones de la misma bacteria. A partir del omeprazol, se han utilizado otros tipos de inhibidores de la bomba de protones ( en relación a factores de competencia por las empresas farmacéuticas ): pantoprazol, lansoprazol, rabeprazol, esomeprazol, los cuales no tienen diferencias significativas en su utilización en esquemas asociados a otros dos o tres fármacos ( 107 ).

¿ CÓMO TRATAR ? El objetivo de los tratamientos debe ser la erradicación de la bacteria, que representa una infección, independiente a que esté ocasionando una enfermedad o condición patológica. Desde que se iniciaron los esquemas terapéuticos, se recomendaron normas como simplicidad, tolerancia, fácil cumplimiento y sobre todo una eficacia erradicadora por arriba del 85 % en un análisis de intención de tratar, o de 90 % en trabajos de protocolo, y con duraciones de 10 a 14 días. Actualmente los esquemas que cumplen con la normatividad derivada de consensos son los triples de inicio y cuádruples en situaciones de fallas por resistencias y/o recidivas ( 109 ).

El esquema triple de primera línea y que más se ha utilizado en México, está avalado por dos hechos: uno, que las cepas infectantes en el país son más resistentes al metronidazol y a la ampicilina, que las infectantes en EEUU y Europa, como lo demostró Margarita Dehesa desde 1997; y el segundo hecho, de que los antibióticos que efectivamente eliminan a la bacteria no son muchos, por lo que se debe ser muy cuidadoso en la elección. Como ya se mencionó el metronidazol ya no debe formar parte de los esquemas terapéuticos, y por las publicaciones que se tienen a nivel nacional, el esquema con el que se tiene más experiencia se integra con: inhibidor de bomba de protones: omeprazol 20 mg, pantoprazol 40 mg, lansoprazol 30 mg, esomeprazol 40 mg, o rabeprazol 20 mg cada doce horas y dos antibióticos: amoxicilina 1 gmo y claritromicina 500 mg cada 12 horas y por 14 días. Otro esquema de primera aplicación recomendable se integra por ranitidina bismutada ( ranitidina 150 mg y citrato de bismuto 250 mg ) cuatro veces al día, amoxicilina 1 gm dos veces al día y claritromicina 500 mg dos veces al día, y también por 14 días. En general se recomienda al terminar el esquema de primera línea, continuar tratamiento con ranitidina o bloqueadores de la bomba de protones por cuatro semanas, suspenderlos por dos antes de efectuar una prueba de control de erradicación no invasiva, de preferencia prueba de aliento ( 107 ).

¿ CON QUE CONTROLES ? El criterio de eficacia para valorar la respuesta al tratamiento de erradiación empleado, está dado por tres hechos: uno, la patología que acompañó a la infección, como la cicatrización de la úlcera duodenal o gástrica, la mejoría de las alteraciones histopatológicas en caso de las gastritis crónica cuando no habían llegado a las no reversibles y la regresión de los linfomas gástricos de bajo grado tipo MALT; el segundo representado por la mejoría de clínica que manifieste el paciente y la más importante por tratarse de un tratamiento de una infección por la desaparición de la bacteria. Esto se realiza mediante pruebas no invasivas, correspondiendo a la más recomendada y utilizada, que es la prueba de aliento efectuada de cuatro a seis semanas de haberse terminado el tratamiento; una prueba negativa implica curación, y lo contrario un resultado positivo implica fracaso y que debe investigarse. La otra prueba no invasiva que se recomienda como control de erradicación, esta representada por la investigación de antigenos del H pylori en heces, cuya máxima utilización es actualmente en pediatría, para edades en que no es fácil realizar una prueba de aliento; la limitante principal es la necesidad de laboratorios especiales, lo que incrementa los costos y disminuye su utilidad ( 109, 115 ).

¿ POR QUÉ FALLAN LOS TRATAMIENTOS ? Los factores relacionados a los resultados de fracaso y que más se mencionan son: falta de apego al tratamiento por incumplimiento del paciente, falta de supervisión y de orientación por parte del médico, por efectos adversos de los medicamentos y por resistencias bacterianas. Los efectos adversos a los medicamentos son frecuentes, pero sólo en el 10 % de los casos son motivo de la suspensión del tratamiento; los más mencionados se relacionan al metronidazol, con sabor metálico, neuropatía periférica, cefalea y mareo; trastornos dispépticos por claritrominina, alergias y diarreas por amoxicilina, fotosensibilidad y problemas del esmalte dentario por tetraciclinas; los efectos adversos a las sales de bismuto a las dosis terapéuticas son realmente raros. El último factor como falla en el tratamiento de primera intención, relacionado a las resistencias bacterianas, se reporta del 5 % al 12 % de los trabajos al respecto y obliga a un segundo esquema de tratamiento ( 113, 115 ).

¿ QUE SE HACE CUANDO FALLAN LOS TRATAMIENTOS ? En todos los esquemas de tratamiento de primera línea, se reportan fallas de erradicación, por lo que un segundo esquema debería basarse en estudios de cultivos y de resistencias bacterianas, lo cual en la práctica clínica diaria no es fácil de lograr, pero sí se está de acuerdo, en que no deben repetirse los antibióticos del primer esquema ( amoxicilia y claritromicina ), ya que las cifras de erradicación difícilmente pasarían de 50 %. También se está de acuerdo en utilizar los esquemas cuádruples a base de un antisecretor a dosis dobles, tetraciclinas 500 mg cuatro veces al día, furazolidona 100 mg cuatro veces al día con duración de 14 días, lo que permite cifras de erradicación hasta del 77 % ( 116 ). Al considerarse que los esquemas cuádruples son complicados para un correcto cumplimiento, actualmente se han propuesto nuevos esquemas triples para, eliminar cepas resistentes a los antibióticos más utilizados, recomendándose esomeprazol 40 mg, moxifloxacina 400 mg y rifabutina 300 mg dos veces al día y por 7 a 14 días; otro esquema triple que se ha recomendado es el de un inhibidor de bomba de protones, amoxicilina 1 gm con levofloxacino 500 mg dos veces al día y por 7 a 14 días. Con estos esquemas de rescate se reportan efectividades que alcanzan el 80 % ( 117 ). Por supuesto que no hay duda que la indicación de una segunda línea de erradicación, deberá estar basada en cultivos de biopsias de mucosa gástrica durante endoscopias para investigar susceptibilidades a los antibióticos, pero por razones económicas, dicha conducta en la práctica se debe seguir en centros de investigación ( 115, 116, 117 ).

14.2.- TRATAMIENTOS EN PEDIATRIA
Se conoce que la infección se adquiere desde la infancia temprana y sobre todo en los países en desarrollo como es el caso de México, y los lineamietos de tratamiento derivados por consensos internacionales como el Maastricht 3- 2006 y de trabajos en instituciones de atención pediátrica oficiales y de seguridad social del sector salud nacional, relacionados a cuadros dispépticos, de dolor abdominal crónico recurrente ( SDCR ) y de úlceras pépticas, se tienen puntos de acuerdo. En los niños no se tienen evidencias definitivas de poder asociar la presencia de gastritis por H pylori con síntomas dispépticos y con los cuadros de dolor abdominal crónico recurrente; la excepción es en la demostración inobjetable de úlcera péptica; no se recomienda le investigación de pruebas diagnósticas no invasivas en los niños con síntomas dispépticos, ya que se ha demostrado que con la erradicación de la bacteria, no se logran alivios sintomáticas en la mayoría de los casos; la única manera de estudiar a los pacientes pediátricos con evidencias de patologías digestivas es mediante endoscopia, que esté plenamente justificada, después de hacer un estudio de diagnóstico diferencial integral, y mediante la gastroscopia obtener múltiples biopsias para pruebas de ureasa rápida, estudios histológicos y cultivos. En niños con infección demostrada por este medio invasivo, con y sin úlcera péptica se debe dar tratamiento de erradicación con esquema triple a base de inhibidores de la bomba de protones,y dos antibióticos como amoxicilina y claritromicina a dosis ajustadas al peso y por 7 a 14 días ( 118, 119 ).

LAS RECURRENCIAS DE INFECCIÓN.- Es importante considerar que siempre existen posibilidades de reinfección de la colonización bacteriana después de tratamientos exitosos perfectamente comprobados, lo que se ha apreciado más en las poblaciones pedíatricas, reportándose indices de recurrencias hasta de 24 % para niños mayores de 10 años; en adultos los estudios han mostrado que las probabilidades de estar libre de infección a un año es de 94.7% y cinco años de 90.7 %, lo que implica recurrencia de 2.6 % por paciente año. En general se acepta que el porcentaje de reinfección en países desarrollados es de 3 % a 8 % a un año, y en países en desarrollo las recidivas son más altas con 8 % al primer año, 11 % al segundo y hasta el 13 % o más a partir del tercer año ( 104 ). En México se han reportado recurrencias de infección del 13 % por año y de la úlcera péptica de 3.5 % por año ( 104 ). También se ha sugerido que al conocerse que la mayoría de las recurrencias ocurren dentro del primer año, estas pueden ser recidiva de la infección y no verdaderas reinfecciones, y que dichas recidivas al presentarse con más frecuencia en pacientes jóvenes, esto puede deberse a fallas en apego al tratamiento( 116, 117 ).

14.3.- POSIBILIDADES DE UNA VACUNA
Si consideramos que una bacteria es la causa de la infección más extendida en el mundo, de conocer las consecuencias de su colonización crónica en el estómago de los humanos, y las dificultades de su tratamiento por la necesidad de esquemas complejos de erradicación con antibióticos de los que no hay mucho de donde seleccionar, el siguiente paso sería el de contar con una vacuna que pudiera desarrollar inmunidad específica contra el H pylori. Esta sin duda es una expectativa del futuro y que actualmente se encuentra en fase de investigación, y de que seguramente transcurrirán varios años para que se tenga un biológico efectivo, tolerable y con costos accesibles. Existen grupos que están trabajando en modelos animales principalmente ratones, cerdos y primates de diferentes especies y con la ventaja de que están infectados por lo que puede llamarse su propio HELICOBACTER como el nemestinae de monos macaco, suis de cerdos, mustelae de hurones y el más reciente modelo de Helicobacter pylori-ratones que mimetiza la infección humana, etc. Las investigaciones se centran en aprovechar los conocidos mecanismos inmunológicos naturales de la mucosa digestiva, para lograr una apropiada vacuna para inmunización oral, siguiendo el camino de los mecanismos inmunológicos, que utilizan todas las mucosas incluyendo las del tracto digestivo. Es decir que el antígeno de una vacuna administrada por vía oral, es captado por las células M y transportado a las células presentadoras de antígenos. En este paso el adyuvante de la vacuna es importante, porque estimula la transformación de células Th1 a células Th2, que promueve la expansión clonal de linfocitos B, de las que derivan las células plasmáticas y que son las productoras del antígeno IgA. La respuesta inmune a la inmunización anti- H Pylori pretende conseguir la estimulación de forma dirigida de las células Th2, diferenciándose de la respuesta inmune natural de la infección por la bacteria, en donde la respuesta inmunológica al estímulo bacteriano es de células Th1. En la aplicación real se debe considerar que los anticuerpos parecen no ser tan importantes en la protección, como si lo serían los linfocitos T sobre todo los CD4+, aunque cuesta trabajo explicar un efecto celular directo de protección, por la localización de los micronichos de colonización en la superficie epitelial. El componente antigénico para ser usado como vacuna debe reunir ciertas características como son: ser factor patógeno de virulencia, evitar la aparición de mutantes deficientes en la expresión del antígeno, de estar presente en la superficie de la bacteria para ser accesible a la respuesta inmune, tener expresión en todas las cepas y tener la capacidad de inducir respuesta inmune en un modelo animal. El problema que se reportan en los intentos de desarrollar una vacuna, es la necesidad de un adyuvante mucoso seguro, ya que los actuales poseen un alto grado de toxicidad, por lo que la destoxificación o el uso de bajas dosis de los adyuvantes, podrán ser de utilidad. Se han investigado varios componentes bacterianos como antígenos en esquemas de inmunización en modelos animales: la ureasa de la bacteria en sus dos subunidades A y B, las proteinas de choque térmico HspA y HspB, la VacA ( citotoxina vacuolizante ) y la proteina CagA, entre otros. Estos antígenos son producidos mediante técnicas recombinants y expresados en bacterias acarreadoras como cepas avirulentas de Salmonera typhymurium, antígenos bacterianos que son administrados conjuntamente con adyuvantes de mucosa como la toxina termolábil ( TL ) y la de Escheriquia coli ( 115, 117, 120 ).

Los trabajos de investigación han mostrado que si se administra una vacuna oral a un animal no infectado, se obtiene un efecto profiláctico; si el estómago del mismo animal está previamente infectado, la vacuna tiene un efecto curativo, por la respuesta inmune. En la aplicación humana, se espera lograr la vacuna segura para utilizarse en la clínica y en dos vías, la profiláctica y la curativa, derivando también dos interrogantes: ¿ A quién y a que grupo poblacional aplicar ¿ y ¿ A qué edad debe aplicarse ¿ De inicio parecería que los niños en edad escolar serían los candidatos a vacunar ( 121 ). Considerando las evidencias epidemiológicas que han demostrado que la infección se adquiere desde edades tempranas, la vacunación en programas de gran cobertura, se perfila como una gran campaña de actividad sanitaria, para evitar las infecciones iniciales y evitar las consecuencias funestas que puedan tener los portadores. Por lo que antes de empezar a pensar en costos, hay que tener primero la vacuna, lo cual seguramente se logrará ( 121 ).

15.-LA INFECCIÓN POR HELICOBACTER pylori COMO PROBLEMA DE SALUD EN MÉXICO
Se conocen cifras reportadas de prevalencia de infección por H pylori que van del 70 % al 90% en países en desarrollo, de 30 % a 35 % en los desarrollados y de 50 % para toda la población mundial. De todos los infectados del 10 % al 20 % serán sintomáticos desarrollando patologías gastroduodenales y de estos el 3 % tendrán en un momento de su vida, altas posibilidades de presentar carcinoma gástrico, neoplasia que ocupa el segundo lugar en incidencia a nivel mundial, sólo después del carcinoma de pulmón, con más de 800,000 casos nuevos diagnosticados cada año, correspondiendo el 60 % a los países en desarrollo como México. En los países desarrollados se tienen evidencias de una disminución constante de las prevalencias de la infección por H pylori, con tasas de declinación hasta de 26 % por década y sólo el 0.4 % de adultos no infectados, adquieren la bacteria cada año, lo que se ha acompañado de disminución de la enfermedad ulcerosa y del carcinoma gástrico, situación que ha sido muy evidente en los EEUU en donde las tasas de mortalidad por dicha neoplasia en hombres caucásicos fue de 40 X 100,000 en 1930, para disminuir a 5.8 X 100,000 en el período comprendido de 1997 al 2001 ( 122, 123 ). En México se acepta una prevalencia de infección del 70 %, lo que indica que de una población de 105 millones de habitantes, pueden existir 70.35 millones de infectados, de los cuales por lo menos el 10 % que son 7.35 millones podrán ser o son pacientes sintomáticos, que asisten a atención médica en los diferentes sistemas de atención y que son más de diez, representando una carga económica que a la fecha no ha sido calculada; y de estos el 3 % que representan 219,900 podrán ser individuos con cinco a seis posibilidades mayores de integrar la lista de casos nuevos de adenocarcinoma gástrico, lo que representa el verdadero fondo del problema de salud en la infección crónica por H pylori. En México el carcinoma gástrico se reporta como segunda neoplasia del aparato digestivo, con una mortalidad de 4.5 X 100,000 habitantes en el año de 1980, cifra que aumentó a 6.5 X 100,000 habitantes en la última década del siglo XX, situación que ha sido más evidente en hombres, y aún cuando este incremento pueda deberse a una mejoría en los sistemas de registro y de obtención de información, lo preocupante es de que a diferencia de otros países, el carcinoma gástrico en México no ha disminuido, sino que existe francas tendencias de aumentar, de que las mortalidades por dicha patología cambian con la edad, es decir de < 1 X 100,000 por debajo de los 30 años, de 1 a 10 X 100,000 para las edades de 50 a 60 años, para acercarse a 100 X 100,000 habitantes en la población de más de 70 años, correspondiendo a grupos que han tenido casi el 90 % de posibilidades de haber estado infectados por el H pylori; ademas, de que la mortalidad ha aumentado principalmente en los pacientes colocados entre los 20 y 30 años de edad ( 124 ); con la preocupación agregada de que existen tendencias a que en México se presente el carcinoma gástrico con más frecuencia en población joven, con una representación hasta del 16 % del total de carcinomas gástricos atendidos en un instituto del sector salud nacional, informándose la incidencia más alta a nivel mundial para el grupo etario de menores de 40 años, con un aumento significativo de mortalidades en los pacientes jóvenes ( 124 ). En el año 2005 Javier Torres realizó el análisis de los 32 estados de la República, de acuerdo a las tasas de mortalidad por adenocarcinoma gástrico, reportando que los cuatro estados con las tasas de mortalidades más baja ( < 4.0 ), se localizaron en el centro y en el sur del país, teniendo la más alta seroprevalencia de H pylori ( 70 % ); y los ocho estados con las tasas más altas de mortalidad ( > 6.0 ) se localizaron en el norte, centro y sur de la República con una seroprevalencia de 66 %. Pero lo preocupante, es de que no obstante a la franca ventaja de las condiciones socioeconómicas y de salud ambiental para los estados del norte de la república, a la fecha no se ha demostrado que exista una clara regionalización de las tasas de mortalidad por carcinoma gástrico en México ( 125 ). Por lo mencionado, es prudente intentar conocer los factores etiopatogénicos que han propiciado que el adenocarcinoma gástrico aumente en frecuencia en México, y de tratar de establecer cuanto interviene la infección por el H pylori y cuanto los otros factores que tradicionalmente se mencionan como son las dietas ( dietas altas en sal y bajas en antioxidantes ) y factores ambientales. En México, desde que aparecieron los fibroscopios flexibles, los esfuerzos se han orientado a lograr diagnósticos tempranos del carcinoma gástrico, situación que no se ha logrado por haberse alcanzado sólo cifras que no pasan del 10 % de carcinomas tempranos. Ante la evidencia de que en México el factor etiopatogénco principal sea la infección por H Pylori y por cepas cagA + los esfuerzos deberán orientarse a intentar medidas preventivas para la población en general y medidas de erradicación de la bacteria para grupos perfectamente definidos. El panorama al parecer no ha cambiado, como lo anticipó Tanimoto Weki desde 1995 ( 126 ), que advirtió que México como país en desarrollo y altas prevalencias de infección por H pylori, la predisposición de los infectados por años, a desarrollar adenocarcinoma gástrico debería considerarse como un problema de salud. Esto fue confirmado desués en la revisión del primer trabajo y último relacionado a conocer la relación entre la infección por H pylori y el cáncer gástrico en México, como un reto para la prevención y el control poblacional realizado en 1997 por López Castillo ; el valor del informe, es de haber sido multiinstitucional, recopilándose 109 pacientes con cáncer gástrico y 177 controles hospitalarios, encontrándose que la infección por H pylori se encontró en el 87.2 % de los casos y en el 85.5 % de los controles, que permitió evaluar y confirmar la asociación de la presencia de la infección por H pylori y la incidencia del cáncer gástrico; logrando además, interpretar el riesgo y conocer el porcentaje de casos de cáncer gástrico, que se evitarían si se lograra la erradicación de la infección en todo el país; con la relación de los casos anuales reportados al Registro Nacional de Cáncer, obtener una estimación muy relista, del número de casos potencialmente evitables; en base a los resultados se informó que con la erradicación de la infección por H pylori en la población general, la incidencia de cáncer gástrico se reduciría en un 26.6 % ( 127 ). Pero el problema real es de que aún cuando se acepte que la prevalencia de infección por H pylori tiende a descender, el carcinoma gástrico tiende a aumentar, por lo que pudiera ser necesario realizar nuevos estudios de extensión multiinstitucionales y en toda la república, para actualizar el problema y dar soluciones, que deben centrarse principalmente en dos caminos: en mejorar las condiciones de salud ambiental y en el recurso de agua potable.

Desde que se conoció el papel etiopatogénico del H pylori en la úlcera péptica con los tratamientos de erradicación, se logró una disminución importantísima del problema de las recidivas de la enfermedad ulcerosa, hecho que también se apreció en México, y a partir de los trabajos del siglo XXI, es frecuente que se mencione una tendencia a la disminución de las prevalencias de infección por H pylori, en relación ha que se han mejorado las condiciones de salud ambiental, pero sin que se aporten evidencias sólidas, de que faltan nuevos estudios de prevalencia que sustituyan a los clásicos de la literatura nacional, para conocer si efectivamente han cambiado las condiciones ambientales que favorecen la infección y que si efectivamente se han mejorado, seguir por ese camino.

La prevención del adenocarcinoma gástrico mediante tratamientos de erradicación de infección por H pylori ha sido considerado en varios países, pero ante la persistencia de interrogantes no contestadas como han sido las tasas de reactivación de las infecciones y las tasas de reinfección para diferentes poblaciones incluyendo a México, al aceptarse que alrededor de la mitad de la población mundial está infectada, en la mayoría de los países un programa de erradicación generalizado sería impracticables por costos y por riesgos, sobre todo en países en desarrollo, en donde se ha conocido que por el uso indiscriminado de antibióticos, que se adquieren sin control, se ha propiciado la emergencia de cepas resistentes ( 128 ). Pero en algunos países de altas prevalencias de adenocarcinoma gástrico si se ha intentado evaluar el efecto de la erradicación del H pylori en pacientes infectados asintomáticos con comprobación positiva de dos estudios: prueba de aliento y por histopatología en poblaciones de alto riesgo, y como ejemplo el estudio clásico efectuado en la población de Fujian en China, que representa una area de alta mortalidad estandarizada por carcinoma gástrico de 153 X 100,000 habitantes; fueron seleccionados al azar para recibir tratamiento con omeprazol, amoxicilina clavulanato de potasio y metronidazol por quince días ( N0 = 817 ) y placebo ( N0 = 813 ); fueron controlados cada seis meses, a los dos años se les efectuó prueba de aliento de control, y a los cinco años una segunda endoscopia ; el análisis de resultados se llevó a cabo por intención de tratar con corte a los 7.5 años, detectando 7 casos de adenocarcinoma en el grupo de tratamiento y 11 en el de placebo sin significación; lo que si se mostró como efectividad del tratamiento y con significancia estadística, fue al estudiar pacientes libres de lesiones preneoplásicas, encontrándose reducción del desarrollo de adenocarcinoma en los que recibieron tratamiento de 0 casos vs. 6 de placebo ( P = .02 ) ( 129 ). Este tipo de estudios son difíciles de realizar por lo costoso de la metodología que incluye 3260 endoscopias, pruebas de aliento, estudios histopatológicos, tratamientos, personal y tiempo en años para la investigación, por lo que en la información de los expertos en revisar evidencias actualizadas sobre la prevención de carcinoma gástrico, actualmente no se tienen respuestas sólidas para apoyar campañas de erradicación generalizadas. Lo que podría ser factible que acompañando a las campañas de salud ambiental general y mejorando el nivel de vida, se establezcan otros caminos de quimioprevención, como se está llevando a cabo países con altas incidencias de carcinoma gástrico como en el oriente asíatico ( China y Japón ) con tasas de más de 40 X 100,000 habitantes, en donde se están reportando reducciones significativas en la mortalidad con la campaña de agregar beta caroteno, vitamina E y selenio a la dieta ( 130 ). También en países en desarrollo como Colombia se ha reportado que el tratamiento con antioxidantes junto a esquemas de erradicación con antibióticos, si interfieren en el proceso de casrcinogénesis, mediante la regresión de lesiones preneoplásicas: gastritis atrófica, atrofia gástrica, metaplasia intestinal y displasia; en Venezuela ya se está utilizando la vacunación a nivel poblacional con mejores resultados comparados con los tratamientos convencionales de erradicación ( 130 ).

Si al H pylori se le asocia a adenocarcinoma gástrico, es urgente atender el problema, con la prioridad con que se han atendido las preocupaciones de otras neoplasias en México, ya que de acuerdo con la Organización Mundial de la Salud, el cáncer representa una de las principales causas de muerte de todo el mundo; de los 58 millones de muertes que se registraron en el mundo en 2005, 7.6 millones ( 13 % ) se debiereon al cáncer, de las cuales el adenocarcionoma de estómago ocupó el segundo lugar con casi 1 millón de muertes. Mientras se logra una vacuna, las proposiciones se han dado, han quedando perfectamente delineadas, pero la realidad es que faltan los programas de aplicación directa y los que más se mencionan han sido los siguientes:

  • Implementar programas de sensibilización de la comunidad médica, para que sea considerada a la infección por H pylori como un problema de salud nacional, para apoyar el trabajo y los diagnósticos individuales de todos los médicos, sobre todo el de los de primer nivel de atención y no solo de los especialistas.

  • Hacer un cambio en los objetivos de las investigaciones científicas en México sobre el H pylori, que se han centrado en el conocimiento de la bacteria, del diagnóstico y de los tratamientos de erradicación, para dirigirse más a las medidas sanitarias y evitar su propagación.

  • Investigar el como es que la bacteria puede también contaminar y sobrevivir en las redes de agua potable que han sido tratadas por los procesos de potabilización actuales, considerando el hecho sorpresivo derivado de los estudios de evaluación bacteriológica del agua, efectuados por el Instituto de Ecología y de la Facultad de Medicina de la U.N.A.M., que mostraron la presencia del H pylori en todos los sistemas de agua investigados: los de aguas residuales, de riego y lo preocupante en los sistemas de agua para consumo humano ( el H Pylori como otros patógenos: Legionella, virus de la hepatitis A y E, rotavirus, adenovirus, Coxachievirus, virus Norwalk, Crystosporidium, Giardia lamblia, etc. son resistentes a los sistemas de cloración que se aplican en México ). ( 131, 132 )

  • Aplicar las medidas sanitarias adecuadas para lograr la erradicación de la bacteria de los sistemas de agua potable extra e intradomiciliarios, ejecutando las obras necesarias para la reparación de los sistemas de alcantarillado y de agua potable tan deteriorados y por todos conocidos ( se habla del coctel de heces, bacterias y virus de la supuesta agua potable de la ciudad de México, a la que se debe agregar el H pylori ) ( 133 ).

  • La posibilidad de modificaciones de la Norma Oficial Mexicana NOM-127-SSA1-1994, para que se considere la obligatoriedad de establecer que el H pylori está ausente y considerar que las muestras analizadas, permitan certificar que las fuentes para consumo, efectivamente son potables.

  • Investigar otros sistemas de potabilización de agua y adecuados para la destrucción del H pylori, aplicando las modificaciones necesarias a los procesos de eliminación de bacterias ya probados.

  • Extender los programas de agua limpia a todas las regiones del país, sustituyendo los dispositivos primitivos de potabilización de agua a base hipoclorito de sodio, agregando el necesario que las investigaciones indiquen efectividad para la eliminación del H pylori.

  • Sistemas de control de las grandes empresas surtidoras de agua potable a domicilio, para que se asegure de que su producto está libre de la bacteria. En México en el 2007, existen más de 350 empresas dedicadas a la fabricación y comercialización de agua para consumo humano, de las cuales solo 100 están comprometidas al programa de “ Agua Purificada Calidad Certificada “, lo que implica el que 70 % no está cumpliendo con las normas de salud para comercializar agua y hielo de calidad óptima. Esta problema ya preocupó, sobre todo a los integrantes de la LX Legislatura del Honorable Congreso de la Unión, que tuvieron conocimiento de que “ en el agua que beben los habitantes del Distrito Federal, es frecuente encontrar Helicobacter pylori, que es una bacteria asociada con úlceras del estómago y duodenales, así como con cáncer gástrico en humanos , alcanzando una prevalencia de infección por dicha bacteria hasta en un 90 % de los adultos en México”, por lo que a la Comisión de Salud se le fué turnada una iniciativa con proyecto de decreto, por el que se adiciona un artículo 461 Bis-1 a la Ley General de Salud, para sancionar a las empresas que no cumplan con las normas técnicas sanitarias, iniciativa recibida el 24 de Abril del 2007.

  • Se necesita conocer si los sistemas de filtros que se han utilizado , tengan que ser recomendados nuevamente para su uso en el hogar con los dispositivos a base de cartuchos o unidades de filtración o sistemas más rigurosos de remoción de partículas nocivas y contaminantes bacterianos importantes que provienen de fuentes de agua supuestamente potables pero comprometidas ( dispositivos para el hogar de tratamiento de agua de punto de entrada PDE/ punto de uso PDU ), que se conectan a la llave del agua, y que han sido sustituidos por la compra de aguas embotelladas. Esto ha representado una imposición de mercadotecnia sobre la economía de las familias mexicanas de todos los sectores sociales, contribuyendo al crecimiento de la demanda de agua embotellada, que ha superado en más de un 20 % a la comercialización de los refrescos de envase; además el consumo per cápita de agua embotellada es de 169 litros por año, colocándose al país como el segundo consumidor de agua comparado, sólo detrás de Italia que registra un consumo de 184 litros. Pero lo preocupante es de que dicha cultura consumista tiene por base el conocerse que los estándares de calidad bacteriológica del agua en uso en México, basados únicamente en coliformes totales y fecales, no garantizan que el agua sea segura para beber, agregándose los defectos en la efectividad de la cloración y de saberse de que las materias orgánicas ( especificamente la materia fecal ) reaccionan con el cloro, produciéndose los llamados trihalometanos, que han sido conisiderados como sustancias carcinogénicas. Estas situaciones han justificado la desconfianza generalizada para beber agua de la llave. Esta desconfianza fue eliminada en épocas pasadas, por la recomendación clásica de hervir el agua de la llave durante 20 minutos, que sin duda es útil, pero teniendo el inconveniente de que compuestos orgánicos como insecticidas y herbicidas pueden concentrarse al hervir el agua, ademas de que no se conoce el tiempo de ebullición necesario par eliminar el H pylori, por lo que sin duda, el método debe ser sustituido por sistemas de filtros con garantía en relación al tiempo de uso útil y seguridad de mantenimiento.

16.- DISCUSIÓN Y COMENTARIOS FINALES
A lo largo de la historia del hombre se conoce que aparecen, desaparecen y reaparecen enfermedades, que en ocasiones han alterado severamente la estructura y organización de las sociedades, contribuyendo a cambiar el rumbo de las acciones de los pueblos: el cólera, la sífilis, la peste, etc.como ejemplos, que se iniciaron por males locales cambiaron a regionales y después a verdaderas pandemias, conduciendo a la globalización tanto como problemas de salud, como la forma de resolverlos; un ejemplo y actualizado de lo mencionado está dado por la infección más extendida en todo el mundo y debida al H pylori ( 134 ). Gracias a la teorías de la transición epidemiológica, derivada a su vez de la transición demográfica, se ha podido entender los cambios en los patrones de salud y de las enfermedades, como dependientes de las dinámicas demográficas, económicas y de desarrollo de cada país y que influyen en las características de la transición a mejores condiciones de salud y de vida, en relación a los recursos, con características propias en las direcciones, magnitudes y en el tiempo ( 135 ). La teoría de la transición epidemiológica ha descrito el tránsito de las primeras etapas de altas mortalidades, en donde las enfermedades infecto-contagiosas representaron la característica dominante del espectro sanitario, y que han sido sustituidas por otra patologías del tipo de enfermedades crónico-degenerativas como la diabetes, la hipertensión arterial, la obesidad, las neoplasias, los padecimientos mentales, etc. A cada era le ha correspondido un perfil demográfico específico, por lo que el perfil pretransicional, se acompañó de altos niveles de mortalidades, altas fecundidades y bajas esperanzas de vida, y ahora el perfil postransicional para los países que lo han alcanzado, es lo contrario: tasas de mortalidades bajas, fecundidades bajas y un aumento importante en las esperanzas de vida ( 136 ). Pero es entendible que los procesos de transición demográfica y epidemiológica de los distintos países no tienen una cronología única, que tampoco son unidireccionales, que son influidos por el hecho de que las patologías existentes en una sociedad, pueden tener o no un inicio, de que no existen certidumbres de un fin irreversible y de que tampoco existen certidumbres de la aparición o desapareción de una enfermedad, lo que hace posible que en un país determinado, existan perfiles epidemiológicos diferentes tanto en sus estratos poblacionales, como en sus diferentes regiones geográficas, como es el caso de México ( 137 ).

Esto lleva a aceptar que la transición epidemiológica, se efectua en modelos diferentes y calificados como tradicional o aceptable para los países desarrollados y prolongada o dilatada, polarizada o diferenciada para los en vías de desarrollo, como es el caso de los países latinoamericanos y del caribe, en donde las transiciones epidemiológicas no han seguido el mismo camino, que se ha seguido uno con tránsito dilatado, donde las enfermedades crónicas-degenerativas y las infecto-contagiosas se mezclan y persitirán por largos períodos de tiempo, y ademas, que en algunos países como es el caso de México el modelo de transición se ha polarizado, es decir se ha diferenciado, en donde los estratos sociales o regiones de alto nivel socioeconómico están o ya llegaron al término de la transición epidemiológica, mientras que los estratos, sociales menos favorecidos, siguen sufriendo las patologías que ya han sido controladas en otros ambientes. ( 137, 138 )

Sin embargo la emergencia de problemas infecciosos que se están viviendo y a nivel mundial como el caso del SIDA, las enfermedades de transmición sexual, la hepatitis C, etc., y la imputación de agente infecciosos para la génesis de patologías como el caso del papiloma humano, de la Clamidia pneumoniae y sobre todo el H pylori, nos hablan de procesos patológicos dinámicos que ameritan atenciones permanentes, sobre todo en México, que no ha alcanzado el calificativo de país desarrollado, pero reconociéndose sin duda que por los elementos aportados por la epidemiología, la eficiente administración de los recursos económicos aplicados a la salud y la eficiente organización de sus sistemas de atención, se transita por el camino adecuado. Se aprecia un rápido cambio en sus perfileas de salud, con una disminución paulatina de los padecimientos y patologías propias del subesarrollo y un incremento de las patologías que prevalecen en los países industrializados. ( 138 )

En el caso de la infección por H pylori como tema que nos ocupa, la transición epidemiológica en los países desarrollados ha seguido el modelo adecuado, con francas tendencias a su control y a su desaparición, demostrado por las disminuciones importantes de sus prevalencias y la consecuente disminución de la enfermedad ulcerosa gastroduodenal, pero lo más significativo, lo representa la disminución importante de los casos de carcinoma gástrico y de las cifras de mortalidad. ( 139 ) En cambio en México dichas tendencias no se han demostrado, se ha sugerido que la prevalencia de infección por H pylori tiende a descender, pero en la realidad el carcinoma gástrico si ha aumentado, por lo que este sólo hecho hace que la infección por H pylori sea considerado como un problema de salud, repitiendo lo que con gran visión, anticipó Tanimoto Weki, y de que el modelo de transición epidemiológica, parece ser el prolongado ( 126 ).

Esto llevaría a intentar conocer las condiciones por las que en México se sigan manifestando prevalencias de infección por H pylori con cifras arriba del 70 % para toda la población, aceptar que el fenómeno demográfico explosivo de la migración de las poblaciones del campo a las ciudades y que era del 42 % para 1950, pasó a ser de 74 % o más a partir de 1990, convirtiendo a las grandes ciudades en escenarios adecuados para la transmición de la infección: estratificaciones socio-económicas, habitaciones insalubres, hacinamientos, limitaciones de recursos para el cuidado de la salud y lo más significativo, el problema del agua potable para el consumo. ( 132 )

Esto ha condicionado que el problema de la infección por H pylori en México, se salga de los manejos de las infecciones agudas del tracto digestivo, en donde el médico general de primer contacto o el médico familiar, lo resuelven en el primer nivel de atención, e incluso con las limitaciones por todos conocidos, se podría aceptar que el costo del tratamiento de una diarrea aguda es aceptable ( la importancia del programa de la hidratación oral ), pero en el caso de la infección por H pylori, que representa una infección crónica, las atenciones que se han dado en México y hasta la fecha, han sido privilegiadas, con el concurso de médicos de segundo y de tercer niveles de atención, atenciones que han dependido de la tecnología, de esquemas de erradicación con tres o cuatro fármacos, con seguimientos en todas las instituciones de atención del sector salud nacional y con costos elevados.

El desafió estará en adaptarse a un proceso dinámico derivado de acciones concretas y accesibles como pueden ser:

  • Continuar e incluso incrementar el papel preventivo: agua potable universal, habitación humana y social adecuada y llegar a la vacunación profilactica en infantes y terapéutica para adultos.

  • Modificaciones a la norma que establece los requisitos de agua potable para que sea incluida la investigación no solo de colibacilos y parasitosis, sino que quede incluida la investigación de la presencia de H Pylori y de otros patógenos.

  • Orientar los recursos de cobertura para el diagnóstico en grupos poblacionales, sobre los que pueda caer el mayor peso de posibilidades de infección y sobre todo por cepas de alta virulencia.

  • Identificación de los pacientes sintomáticos y para los de 40 años o más, establecer la conducta de investigar, probar y tratar con esquemas terapeúticos de erradicación, actualizados y accesibles.

  • La única manera de diagnosticar infección presente y erradicación en su caso del H pylori, es por prueba positiva de aliento o de aire espirado y por la identificación de antígenos fecales del H pylori, por lo que se deberán establecer los recursos y los procedimientos para que estas pruebas no invasivas, se coloquen al alcance de los médicos de primer nivel de atención y no sólo para investigaciones clínicas y en el ejercicio de la medicina para los estratos sociales privilegiados, que probablemente sean los menos infectados.

  • Lograr mayor interés en investigaciones sobre los padecimientos extradigestivos, que integran la lista y que se han relacionado a la infección por H pylori, la que estando circunscrita a la mucosa gástrica, existen las posibilidades de que se produzcan lesiones a distancia, por alteraciones en los niveles de mediadores sistémicos de la inflamación, con trabajos relacionados a las cepas bacterianas y sobre todo a las respuestas inmunes de los hospederos susceptibles a dichas patologías.

  • Lograr una vacuna

  • Conformarse con haber controlado a satisfación enfermedades infecciosas agudas, y apegarse a normas de calidad insuficiente, puede dañar gravemente la salud de los habitantes, ya que el cáncer y otras enfermedades crónicas son irreversibles.

  • De otra manera, el papel de observadores pasivos, eso sí con mucha paciencia, para tener la suerte de que la infección por H pylori, tenga una eliminación espontanea, no representa el camino adecuado para México, ya que se tienen los recursos y sobre todo la capacidad de sus médicos.


17.- GLOSARIO Y DEFINICIONES
ADENOCARCINOMA.- Proceso tumoral ocasionado por células patológicas que tienen la capacidad de diseminarse, invadir y destruir tejidos; en el caso del estómago por costumbre se le denomina carcinoma y ocupa el 95 % o más de las neoplasias gástricas.
ANTICUERPO: Molécula glucoproteíca, conocida como inmunoglobulina, producida por los linfocitos B, con la capacidad de unirse a antígenos con un alto grado de especificidad y de afinidad.
ANTÍGENO.- Macromoléculas conocidas como inmunógenos que tienen la capacidad de desencadenar respuestas inmunes, y de unirse a anticuerpos específicos o a receptores de linfocitos.
APOPTOSIS.- Conocida como muerte celular programada, asociada a la destrucción del ADN y que no se asocia a respuesta inflamatoria tisular.
CASPASAS.- Proteasas que tiene por función fragmentar residuos del ácido aspártico que actuan como mensajeros intracelulares en la apoptosis.
CITOCINAS.- Proteinas sintetizadas por diferentes tipos celulares que intervienen en las reacciones inflamatorias e inmunitarias, actuando como mediadores de comunicación entre las células del sistema inmunitario.
GASTRITIS CRÓNICA.- Representa una inflamación de la mucosa gástrica, que se presenta gradualmente y por tiempo prolongado, implicando atrofia de grado variable, con la pérdida progresiva de la capacidad funcional de la mucosa, que se puede acompañar de metaplasia y de displasia de grados variables.
INFECCIÓN POR H pylori.- Esta bacteia es responsable de la mayoría de las úlceras pépticas, de las gastritis crónicas y de representar un elemento carcinogenético tipo I y asociarse a tumores de estirpe linfoide del estómago. Teniendo una distribución mundial, no se le considera un microbiota habitual, por el hecho de que su presencia siempre produce una respuesta inflamatoria e inmunitaria de grado variable, con o sin sintomatología.
LINFOMA MALT.- Es un linfoma no Hodgkin de células B, extranodal considerado dentro del grupo de lo linfomas de la zona marginal ( junto a los linfomas B esplénico y linfoma ganglionar de la zona marginal ).
RESPUESTA ADAPTATIVA.- Mecanismos celulares y humorales ( mediadores ) estimulados por la exposición a agentes infecciosos y que se incrementan cuantitativamente, y con capacidad de defensa ante una primera exposición, o sucesivas de agentes infecciosos.
RESPUESTA INNATA.- Mecanismos de defensa de tipo bioquímico o celular presente incluso antes de que se inicie un proceso infeccioso, representando una defensa de acción rápida.
RESPUESTA Th0.- Implica una respuesta inmune indiferenciada, que de acuerdo al tipo de citocinas presentes en el medio, desencadena una respuesta diferenciada de tipo Th1 si se expresan citocinas como IFN-y, o bien una respuesta de tipo Th2 si las citocinas actuantes son del tipo IL-4 e IL-5.
RESPUESTA Th1.- Respuesta inmune de tipo adaptativa mediada por linfocitos T cooperadores que producen principalmente IFN-y, estimulando las defensas por acción de los fagocitos, especialmente en caso de infecciones por agentes intracelulares.
RESPUESTA Th2.- Respuesta inmune de tipo adaptativa mediada por linfocitos T cooperadores que producen interleucinas IL-4 e IL-5, con funciones de estimular las reacciones inmunitarias mediadas por anticuerpos, eosinófilos y mastocitos, amortiguando ademas la respuesta Th1.
RESPUESTA Th3.- Respuesta mediada por linfocitos T que regulan la actividad de otros linfocitos T, para mantener la tolerancia periférica a los antígenos propios.
SISTEMA INMUNITARIO DE LAS MUCOSAS.- Sistema inmunitario que participa en la defensa de los epitelios que cubren las capas mucosa y submucosa de los aparatos y sistemas del organismo, no sólo frente a organismos patógenos, sino también protegiendo de antígenos del medio ambiente y de los derivados de alimentos.
ÚLCERA.- Lesiones circunscritas que se definen en su apariencia como parecidas a cráteres, que se presentan en la piel o en una superficie mucosa, producidas por una condición inflamatoria, infecciosa o maligna, dando un aspecto de pérdida de continuidad anatómica.
ÚLCERA PÉPTICA.- Gástrica o duodenal y que son erosiones muy localizadas por destrucción de la mucosa.
VacA ( toxina vaculoizante ).- Es un factor de virulencia producida por el H pylori, que ocasiona vaculozación citoplasmática en los cultivos celulares y muerte de las células epiteliales, con la estimulación de la migración de neutrófilos a la mucosa infectada por la bacteria.
CagA ( toxina A ).- Proteina codificada por el gen cagA del H pylori, con características de ser un antígeno de gran capacidad inmunogénica, que desencadena la activación de interleucina IL-8 y de FNT ( factor de necrosis tumoral ), infiltración de neutrófilos y la inducción de la respuesta inflamatoria ( 41 ).


18.- BIBLIOGRAFÍA

  1. Reyes HS
    Helicobacter pylori: La bacteria que nadie soñó
    Departamento de Química y Biología. Universidad de las Américas, Puebla
    http://hosting.udlap.mx/profesores7miguela.mendez/alephozero/archivo/historico/az/41/medicina2005.html

  2. Marshall BJ
    Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis ( letter )
    Lancet 1983; 1: 1273 – 75

  3. Marsall BJ, Warren JP
    Unidentified curved bacilli in the stomach patients with gastritis and peptic ulceration
    Lancet 1984; 1: 1311 – 15

  4. Pérez-Pérez IG
    ? Es la asociación de Helicobacter pylori con los humanos un clásico ejemplo de parasitismo ¿
    Rev Gastroenterol Mex 2000; 65 ( supl 2 ): 7 – 12

  5. Buzas GM
    History of the discovery of Helicobacter pylori
    Orvostort Kozl 2004; 49 ( 3-5 ): 45 - 56

  6. PajareS JM, Gisbert jp
    Helicobacter pylori: its discobery and relevante for medidine
    Rev Esp Enferm Dig 2006 Oct; 98 ( 10 ): 770 – 85

  7. Konturek SJ, Konturek PC, Brzozowski, Konturek JW, Pawlik WW
    From nerves and hormones to bacteria in the stomach; Novel prize for achievements in gastroenterology
    Physiol Pharmacol 2005 Dec; 56 ( 4 ): 507 – 30

  8. Pounder RE, NG D
    The prevalence of Helicobacte pylori infection in different countries
    Aliment Pharmacol Ther 1995; 9 ( Suppl 2 ): 33 – 7

  9. Morales EMR, Castillo RG, López VY, Cravioto A
    Helicobacter pylory
    Laborarorio de Inmunología Molecular Microbiana
    Facultad de Medicina UNAM
    http://www.microbiologia.org.mx/microbiosenlinea/capitulo_15/capitulo.pdf

  10. González MJE, Lelal VL, Guzmán LS, Guzmán TGM, González MNA
    Helicobacter pylori y enfermedad
    Revista Alergia México 2004; 51 ( 6 ): 218 – 25

  11. Marshall BJ, Amsrong J, Mcgechie D, Glancy R
    Attempt to fulfill Koch´s postulates for Campilobacter pylori
    Med J Aust 1985; 142: 436 - 39

  12. Konturek JW
    Discovery by Jaworski of Helicobacter oylori and its pathogenetic role inpeptic ulcer, gastritis and cancer gastric
    J Phisiol Pharmacol 2003 Dec, 54 ( Suppl 3 ) : 23 – 41

  13. Morris AJ, Nicholsong T
    Ingestion of Campilobacter pylori cause gastritis and raised fasting Ph
    Am J Gastroenterol 1987; 82: 192 – 99

  14. Argilia CM
    Helicobacter pylori y enfermedades extradigestivas
    Actualidad SEM 2003; 31: 15 -8

  15. Rivera M, Contreras F, Terán A, Fouillioux C
    Helicobacter pylori: Enteropatógeno frecuente del ser humano
    Arch Venezol Farmac y Terap 2004; 23 ( 2 ): 118 – 22

  16. Leontiadis GI, Sharman VK, Howden CW
    Non-gastrointestinal tract associations with Helicobacter pylori infection
    Arch Intern Med 1999; 159: 925 – 40

  17. Pakodi F, Abdel-Salam OM, Debreceni A, Mózsik G
    Helicobacter pylori. One bacterium and a broad spectrum of human disease! An overview
    J Physiol Paris 2000 Mar-Apr; 94 ( 2 ): 139 - 52

  18. Aguilar RG, Ayala G, Fierros ZG
    Helicobacter pylori: Recent advances in the study of its pathogenicity and prevention
    Salud Publica Mex 2001 Mayo- Junio; 43 ( 2 ): 33 - 54

  19. Ballesteros AMA
    Úlcera péptica y Helicobacter pylori. Resultados y consecuencia de su erradicación
    Rev Gastroenterol Mex 2000; 65 ( Supl ): 41 – 49

  20. Geofrey WB
    Effect of Helicobacter pylori infection in Barrett´s esophagous end the genesis of esophageal adenocarcinoma
    World J Surg 2003 Sept; 27 ( 9 ): 994 – 8

  21. Cervantes GE
    Helicobacter pylori e infeciones asociadas
    Rev Fac Med UNAM 2006 Julio-Agosto; 49: 163 – 68

  22. Hunt RH, Xiao SD, Megraud F, Barua LG, Bazzoli F et al
    WGO-OMGE practique guideline highlights: Helicobacter pylori in develpoping countries
    http://www.org/publications/archive/2006_2/sci/sci7.htm

  23. Pérez Pérez GI
    Fisiopatología del Helicobacter pylori
    SAM Esófago, estómago y duodeno
    Sistema de actualización médica 2007 Libro 2: 39 – 44
    Intersistemas, S.A de C.V. México, D. F.

  24. Solnik JV, Shauer DB
    Emergence of diverse Helicobacter species in the pathogenesis of gastric and enterohepatic diseases
    Clin Micribio Rev 2001; 14: 59 – 67

  25. Torres J
    Aspectos epidemiológicos y clínicos de la infección por H. pylori en niños
    Rev Gastroenterol Mex 2000; 65 ( Supl 2 ): 13 - 19

  26. Anzures LB
    Helicobacter pylori
    Rev Med del Hospital General México, D.F. 2001 Oct-Dic; 64 ( 4 ): 199 – 2001

  27. Ramírez MJ, Cervantes R, Mata N, Zárate F
    Enfermedad ácido péptica y Helicobacter pylori en pediatria
    Acta Pedriat Mex, 1999; 20 (1 ): 23-29

  28. Torres J, Leal HY, Pérez-Pérez g
    A community-based seroepidemiological study of Helicobacter pylori infection in México
    J Infect Dis 1998; 178: 1089 – 94

  29. Lagunes YB
    Prevalencia de Helicobacter pylori en niños en edad escolar
    Rev Mex Patol Clin 2001 Enero-Marzo; 48: 23 – 26

  30. Constanza CM, Lazcano PE, Torres J, Velasco ME, Quitero M, Correa P
    Determinants of Helicobacter pylori seroprevalence in Mexican adolescents
    Helicobacter 2004; 9: 106 – 14

  31. Rodríguez CR, Alcántara LJJ, Lagunes YB, Rivera DME, Calva CD, Santos ME
    Prevalencia del Helicobacter pylori en tres poblaciones de niños, de la ciudad de Puebla, México, y sus factores de riesgo
    Rev Gastroenterol Mex 2006; 71 ( 4 ): 440 – 5

  32. Goodman KJ, O´Rouikek K, Dy RS, Wang C, Redlinger T, Campos A, de la Rosa JM
    Helicobacter pylori infection in pregnanT women from a U.S.- México border population
    J of Immigrant Health 2003 July; 5 ( 3 ): 99 – 107

  33. Mohar A, Ley C, Guarner J, Herrera-Goepfert R, Sánchez
    Alta frecuencia de lesiones precursoras de cáncer gástrico asociado a Helicobacter pylori y respuesta al tratamiento en Chiapas, México
    Gac Med Mex 2002; 138: 405 – 10

  34. Martin K, Rodin S, Kupersmith I, Lundin A, Tindberg YI, Granström M
    Helicobacter pylori genome variability in a framework of familial transmission
    BMC Microbiology 2007; 7: 54 – 66

  35. Boneca IG, de Reuse H, Epinat JC, Pupin M, Labigne A, Moszer I
    A revised annotation and comparative analysis of Helicobacter pylori genomas
    Nucleic Acid Research 2003; 31 ( 6 ): 1704 - 14

  36. Forné B
    Diagnóstico de la infección por Helicobacter pylori y tratamiento de de la infección en pacientes con úlcera duodenal
    Tésis Doctoral. Capítulo: Aspectos microbiológicos del Helicobacter pylori, pags 12 – 17
    Barcelona, España, 2001

  37. Blaser MJ, Atherton JC
    Helicobacter pylori persistence: biology and disease
    J Clin Invest 2004 February 1; 113 ( 3 ): 321 – 33

  38. Kuster JG, van Vliet AHM, Kuipers EJ
    Pathogenesis of Helicobacter pylory
    Clinical Microbiology Reviews 2006 July; 19 ( 3 ): 449 – 90

  39. Aras RA, Kang J, Tschumi A, Blazer MJ
    Extensive repetitive DNA facilitate prokaryotic genome plasticity
    Proc Natl Acad Sci U.S.A. 2003; 100: 15056 – 61

  40. Xu Q, Morgan RD, Roberst RJ, Blazer MJ
    Identification of type II restriction and modification systems in Helicobacter pylori reveals their substantial diversity among strains
    Proc Natl Acad Sci U.S.A. 2000; 97: 9671 – 6

  41. Marcano LMJ, Infante BF, Rangel C, Rojas MA
    Theoretical model of immune response in Helicobacter pylori gastric mucosa infection
    Bioline International 2006; 26 ( Enero – Marzo )
    http://www.bioline.org.br/request?va06005

  42. Delgado I, Alonso LO, Hernández-Guerrero A, Sobrino CS, Herrrera-Goefner R, Rosales SA, Martínez F
    Linfoma gástrico primario tipo MALT ( MALTOMAS )
    Rev Gastroenterol Mex 2002; 67 ( Supl 3 ): 162

  43. Blaser MJ, Berg DE
    Helicobacter pylori genetic diversity and risk of human disease
    J Clin Invest 2001; 107: 767 – 73

  44. Parsonnet J
    Helicobacter pylori
    Infect Dis Clin North Am 1998 ; 12 ( 1 ) : 185 – 97

  45. Rivas TF, Fernández F
    Helicobacter pylori: Factores de virulencia, patología y diagnóstico
    Rev Biomed 2000; 11: 187 – 205

  46. Fochesatto NA, Guayan VA, Moran ELE
    Helicobacter pilori y enfermedad gastroduodenal. Bases para el diagnóstico y el tratamiento. Facultad de Medicina UNNE, Corrientes, Argentina
    Revista de postgrado de la VIa Cátedra de Medicina 2004; 138: 11 – 17

  47. Nomura AMY, Pérez-Pérez GI, LeeJ, Stemmerman MJ, Blaser MJ
    Relationship between H. pylori cagA status and risk of peptic ulcer disease
    Am J Epidemiol 2002; 155: 1054 – 9

  48. Blaser MJ
    Infection with Helicobacter pylori strains possessing cagA associated with an increased risk of developen adenocarcinoma of the stomach
    Cancer Res 1995; 55: 2111 – 15

  49. Garza-González E, Pérez-Pérez GI, Tijerina MR, Maldonado GHJ, Bosques PFJ
    Genotipos de Helicobacter y su asociación con la respuesta inmune del hospedero
    Rev Gastroenterol Mex 2002; 67 ( 3 ): 155 – 60

  50. Pérez-Pérez GI, Peek RM, Legath AJ, Heine PR, Graaff LB
    The role of cagA status in gástric and extragastric complications of Helicobacter pylori
    J Physiol Pharmacol 1999: 50: 833 - 45

  51. Nogueira RR, Jiménez GA, Cervantes SC
    La infección gástrica por Helicobacter pylori es un factor de protección para la enfermedad por reflujo gastroesofágico
    Rev Gastroenterol Mex 2002; 67: 22 – 7

  52. Carmona SR, Navarro CG
    La prevalencia de infeción por Helicobacter pylori en paciente con esofagitis por reflujo. Estudio de casos y controles
    Rev Gastroenterol Mex 2003; 68 ( 1 ): 25 – 28

  53. Sharma P, Vakil N
    Review article: Helicobacter pylori and reflux disease
    Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 297 – 305

  54. Koike T
    Helicobacter pylori infection prevents erosive reflux oesophagitis by decresing gastric acid secrtetion
    Gut 2001; 49: 330 – 4

  55. Ott EA, Mazzoleni LE, Edelweis MI
    Helicobacter pylori eradication does not cause reflux oesophagitis in functional dyspeptic patients: a randomized, investigator blinded, placebo controlled trial
    Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: 1231 - 9

  56. Fox JG
    Concurrent enteric helminth infection modulates inflammation and gastric inmune responses and reduce helicobacter-induced gastric atrophy
    Nat Med 2000; 6: 536 – 42

  57. Bouquet p
    Gastric cell apoptosis and Helicobacter pylori: has the main function of VacA finally been identified
    Trends of Microbiology 2003; 11 ( 9 ): 410 – 3

  58. Arenillas P, Godoy A, Einisman H, Garcia D, Harris P
    Regulación de la respuesta inmune frente a la infección por Helicobacter pylori
    Revista Chilena de Pediatría 2002; 73 ( 2 ): 108 – 15

  59. Egan BJ, O´Morain CA
    A historical perspectiva of Helicobacter pylori gastroduodenitis and its complications
    Best Pract Res Gastroenterol 2007; 21 ( 2 ): 335 – 46

  60. Dehesa VM, Robles DG
    Consenso Mexicano sobre Helicobacter pylori
    Rev Gastroenterol Mex 1997; 62: ( 1 ): 41 - 5

  61. Tytgat Guido NJ
    Helicobacter Pylori associated duodenal ulcer disease
    Rev Gastroenterol Mex 2003; 68 ( Supl 3 ): 56 - 58

  62. Hatz R, Schildberg FW
    Helicobacter pylori infections-are these diseases relevant for surgical treatment ?
    Langenbechs Arch Surg 2000; 385 ( 2 ): 75 - 83

  63. Hassan SR, Abbas Z
    Presence of Helicobacter pylori in dyspeptic patients with endoscopicaly normal stomach
    Pak J Med Sci 2007; 23 ( 3 ): 335 – 9

  64. Moayyedi P, Soo S, Deeks J, Delaney B, Harris A, Innes m
    Eradication of Helicobacyter pylori for non ulcer dispepsia
    Cochrane Database System Rev 2006; ( 2 )CD002096

  65. Malfertheiner P, Megraud F, O´Morain C, Bassoli F, El-Omar E, Graham D
    Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastrich III Consensus Report
    Gut 2007; 56: 772 – 81

  66. Ladrón de Guevara L, Gómez-Peña AN, Padilla L, Lichtinger A, Figueroa S, Shapiro I, Rubinstein M, Di Silvio M
    Evaluación de la sintomatología y calidad de vida en la dispepsia funcional antes y despues del tratamiento de erradicación de Helicobacter pylori
    Rev Gastroenterol Mex 2004; 69 ( 4 ): 201 – 8

  67. Carmona SR
    Erradicación de Helicobacter pylori en dispepsia no ulcerosa
    Rev Gastroenterol Mex 2004; 69 ( 4 ): 288 – 9

  68. Domínguez MN, Alva RA, Arámbula ChM, Castañon SC, Rodríguez HH
    Incidencia en la gastropatía por AINE´s y su asociación con Helicobacter pylori
    Rev Gastroenterol Mex 1999; 64 ( Núm especial de Dic ): 68 Cartel 6

  69. Ballesteros AMA
    Helicobacter pylori y hemorragia por úlcera péptica
    Rev Gastroenterol Mex 2003; 68 ( Supl 3 ): 60 – 62

  70. Zárate GA
    Helicobacter pylori y antiinflamatorios no esteroideos
    Rev Gastroenterol Mex 2007; 72 ( Supl 1 ): 37 -38

  71. Correa P, Haenzel W, Coello C
    Gastric precancerous process in a high risk population: Cross seccional studies
    Cancer Res 1990; 50: 4731 – 4

  72. de La Torre BA
    Neoplasias gástricas
    Rev Gastroenterol Mex 2003; 68 ( Supl 3 ): 66 – 67

  73. Parkin DM
    The global health burden on infection-associated cancer in the year 2002
    Int J Cancer 2006; 118: 3030 – 40

  74. Parsonnet J, Friedman GD, Orentreich N
    Risk for gastric cancer in people with CagA positive or CagA negative Helicobacter pylori infection
    Gut 1997; 107: 297 – 301

  75. Peura DA
    Helicobacter pylori: Scientific basis to patients cure
    Rev Gastroenterol Mex 2006; 71 ( Supl 1 ): 31 – 3

  76. Pineda CBE
    Helicobacter pylori y cancer
    Rev Gastroenterol Mex 2007; 72 ( Supl 1 ): 35 – 6

  77. Dehesa VM
    infección por Helicobacter pylori ¿ Que nos depara el futuro ¿
    Curso precongreso: La Gastroenterología al final del milenio
    Rev Gastroenterol Mex 1999; 64 ( Núm especial de Dic ): 30 – 33

  78. Guarner J, Mohar A
    La asociación entre Helicobacter pylori y neoplasias gástricas. Evidencia epidemiológica
    Rev Gastroenterol Mex 2000, 65 ( Supl 2 ): 20 – 24

  79. Wotherspoon AC, Ortíz HC, Falzon MR, I saacson PG
    Helicobacter pylori-associated gastritis and primary B-cell gastric limphoma
    Lancet 1991; 338: 1175 - 6

  80. Parssonet J, Hansen s, Rodríguez L, Gelb AB, Warnke RA, Jellum E, et al
    Helicobacter pylori infection and gastric limphoma
    N Engl J Med 1994; 330: 1267 – 71

  81. Tytgat Guido NJ
    Gastric MALT-Lymphoma
    Rev Gastroenterol Mex 2003; 68 ( Supl 3 ): 73 – 75

  82. Piña OS, Ortíz HC
    Linfoma de células B de la zona marginal extraganglionar de tejido linfoide asociado a mucosas ( linfoma MALT ). Evolución histórica y conceptos actuales
    Gac Med Mex 2007; 143 ( 3 ): 237 – 44

  83. Malfertheiner P, Megraud F, O´Morain C, Bazzoli F, El-omar E, Graham D et al
    Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: The Maastricht III Consensus Report
    Gut 2006; 56: 772 – 81

  84. Azuma T
    Gastric leptin and Helicobacter pylori infection
    Gut 2001; 49: 324 – 9

  85. NwokoloCU, Freshwater DA, O´Hare P, Randeva HS
    Plasma ghrelin following cure of Helicobacter pylori
    Gut 2003; 52: 637 – 40

  86. Méndez SN, Chávez NC, Uribe TM
    La ghrelina y su importancia con el eje gastrohipotalámico
    Gac Med Méx 2006;142 ( 1 ): 49: 58

  87. Ramírez MJ, Chanis R, Cervantes R, Cuevas F
    Gastritis crónica asociada a Helicobacter pilori
    Acta Pediatr Mex 1993;14: 119 – 21

  88. Heller RS
    Helicobacter pylori en población pediátrica
    Rev Gastroenterol Mex 2007; 71 ( Supl 1 ): 39 – 41

  89. Bernal RR
    Helicobacte pylori, métodos de diagnóstico
    SAM Esófago, estómago y duodeno
    Sistema de Actualización médica 2007 Libro 2: 39 - 44
    Intersistemas, S.A. de C.V. México, D. F.

  90. Díaz GF,
    Aspecto endoscópico de la mucosa gástrica en pacientes con infección por Helicobacter pilori
    Rev Gastroenterol Mex 2002; 67 ( Supl 3 ): 154

  91. Aguilar SO, Majalca MC, León FE, Avila VG, Sánchez MR, Figueroa BSA, et al
    Estudio comparativo entre las pruebas de ureasa rápida, la impronta y el estudio histopatológico para el diagnóstico de Helicobacter pylori
    Rev Gastroenterol Mex 2004; 69 ( 3 ): 136 – 42

  92. Chirino R, Cabrera M, Villacorta C, Blancas J, Torres J, Moran S, Dehesa M
    Evaluación topográfica y grado de daño de la mucosa gástrica en pacientes con diferentes enfermedades gastroduodenales e infección por Helicobacter pilori
    Rev Gastroenterol Mex 1999; 64 ( Núm especial ): 76 Trabajo libre 37

  93. Merin LA, Medina ML, Medina MG
    Consideraciones actuales por la presencia de Helicobacter pylori en cavidad bucal
    Facultad de Medicina. Universidad Nacional del Nordeste. Corrientes. Corrientes

  94. Gómez MJ, Garrido SG, Cordero HH, Arana PG, Reyes DA
    Detección del Helicobacter pylori mediante tinción de una impronata de mucosa gástrica con azul de metileno
    Rev Gastroenterol Mex 1999; 64 ( Número especial ): 47

  95. Arista-Nazae J
    Gastropatías, gastritis, gastritis aguda y crónica y úlcera péptica
    Rev Gastroenterol Mex 2005; 70 ( Supl ): 21 – 23

  96. Martínez MF, Ortíz HC, Torres V, Álvarez L, Manzo MA, Garcia LL
    Cambios regenerativos atípicos y carcinoma in situ en gastritis crónica asociada con Helicobacter pylori
    Rev Gastroenterol Mex 2000; 65 ( 1 ): 11 - 7

  97. Trujillo CJ, Hernández GA, Podolsky RI, Campillo OV, Ibarra RM, Herera GR
    Utilidad de la citología gástrica por cepillado para el diagnóstico de Helicobacter pylori
    Rev Gastroenterol Mex 1997; 62 ( 4 ) ( Supl 1 ): 39

  98. Gómez AN, Álvarez LR, Zapatier AJ, Vargas EP
    Eficacia de las pruebas de antígenos en heces y serología para el diagnóstico de Helicobacter pylori en la población ecuatoriana
    Rev Gastroenterol Mex 2005; 70 ( 2 ): 146 - 9

  99. Vaira D, Vakil N, Menegatti Van Hohh B
    The stool antigen test for detection of Helicobacter pylori after eradication therapy
    Ann Int Med 2002; 136: 280 – 3

  100. Fallone CA, Elizov M, Cleland p
    Detection of Helicobacter pylori infection by saliva IgG testing
    Am J Gastroenterol 1996; 91: 1145 – 8

  101. Okuda M, Nakazawa T, Booka M, Miyashiro E, Yosikawa N
    Evaluation of a urine antibody test for Helicobacer pylori in japanese children
    J Pediatr 2004; 144: 196 – 8

  102. Premoli G, González A, Milán-Mendoza B, Peroco T, Vielma A
    Diagnóstico de Helicobacter pylori mediante la reacción de cadena de la polimerasa
    Rev Cubana Med 2004; 56 ( 2 ): 85 - 90

  103. Blancas VJM
    La importancia del diagnóstico del Helicobacter pylori
    Rev Gastroenterol Mex 2004; 69 ( 3 ): 186 – 7 Editorial

  104. Dehesa VM
    Tratamiento de la infección por Helicobacter pylori ? A quién tratar y con qué ¿
    Rev Gastroenterol Mex 2000; 65 ( Supl 2 ): 55

  105. Dehesa VM, Robles DG, Aguirre GJ, Arista NJ, Ballesteros AMA et al
    Consenso Mexicano de Helicobacter pylori
    Rev Gastroenterol Mex 1997; 62 ( 1 ): 41 - 5

  106. Rodríguez HH, Sánchez ALF, Quiñones E
    Erradicación del Helicobacter pylori en úlcera péptica y gastritis crónica. Ensayo clínico aleatorio
    Rev Gastroenterol Mex 1998; 63 ( 1 ): 21 – 7

  107. Dehesa VM, Larisch J, Dibildox M, Vega B, Di Silvio M, Rodríguez l et al
    Comparación de dos esquemas basados en pantoprazol para erradicación de Helicobacter pylori en pacientes con úlcera duodenal activa
    Rev Gastroenterol Mex 1998; 63 ( 2 ): 66 – 71

  108. Pérez-Pérez G
    ? Cuando y por qué debemos erradiar al Helicobacter pylori ¿
    Rev Gastroenterol Mex 2005; 70 ( Supl 3 ): 26 - 27

  109. Malfertheiner P et al
    Current European Concepts in the Management of Helicobacter pylori infection.
    The Maastricht Consensus Report 1996: 12 – 23

  110. Abdo FJM, Uscanga DL et al
    Actualidades en Helicobacter pylori
    Consenso Mexicano 2007
    Asociación Mexicana de Gastroenterología
    Intersistemas, S.A. de C.V. México, D.F.

  111. Cañedo-Chávez S
    Tratamiento de la infección por Helicobacter pylori
    Rev Gastroenterol Mex 2001; 66 8 Supl 2 ): 53 – 60

  112. Alanís AO, Garza GE, Maldonado GHJ, Tijerina MR, Bosques PFJ
    Sensibilida de Helicobacter pylori a ofloxacina y levofloxacina
    Rev Gastroenterol Mex 2001; 66 ( Supl 2): 191

  113. Orozco GA
    Estudio abierto prospectivo a base de rabeprazol, levofloxacina y amoxicilina para erradicación de Helicobacterpylori
    Rev Gastroenterol Mex 2006; 71 ( Supl 2 ): 94

  114. Mercado U, Avendaño RM, Marin ME, Gastelum AR, Moreno A, Franco MM
    Comparación de terapia triple basada en bismuto o pantoprazol enn pacientes con úlcer duodenal ( UD ) asociada a Helicobacter pylori
    Rev Gastroenterol Mex 2000; 65: 46

  115. Huerta Iga FM
    Tratamiento de la infección por Helicobacter pylori
    Helicobacter pylori: cuándo y a quien tratar
    SAM Esófago, Estómago y Duodeno
    Sistema de Actualización Médica 2007 Libro 2: 42 – 51
    Intersistemas, S. A. de C. V. México, D. F.

  116. Moreno-Terrones LG
    2007 DDW Tratamiento. Helicobacter pylori
    Rev Gastroenterol Mex 2007; 72 ( Supl 1 ): 42 – 4

  117. Peura AD
    2006 DDW Helicobacter pylori abstract
    Rev Gastroenterol Mex 2006; 71 ( Supl 1 ): 26 – 27

  118. Larrosa HA, Martínez PEO, Coello RP, Castillo de León YA, et al
    Eficacia de dos esquemas de erradicación de Helicobacter pylori en niños con abdominal recurrente ( DAR )
    Rev Gastroenterol Mex 2004; 69 ( 2 ): 76 - 81

  119. Larrosa HA, Flores MM, Garcia SO, Romero VE, Bojorquez RMC et al
    Gastritis en niños y adolescentes: infección por Helicobacter pylori como factor de riesgo de gastritis crónica grave y gastritis nodular
    Rev Gastroenterol Mex 2006; 71 ( Supl 2 ): 164

  120. Porta N, Glauser P
    Oral inmunization with HELICOBACTER pylori ureas B as a treatment agains HELICOBACTER infection in mice
    Gastroenterology 1995; 109: 115 – 21

  121. Sutton P, Lee A
    A review article: Helicobacter pylori vaccines – the current status
    Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 1107 – 8

  122. Taylor W
    Prevention of cancer: a miss
    J Ntl Cancer Inst 2007; 99 ( 2 ): 101 – 3

  123. Parsonnet J
    HELICOBACTER pylori: The size of the problema
    Gut 1998; 43 ( suppl 1 ) 9 – 6

  124. Torres J, López L, Lazcano E, Camorlinga M, Flores L, Muñoz O
    Trends in Hlicobacter pylori infection and gastric cancer in México
    Cancer Epidemiology Biomarkers and prevention 2005; 14: 1874 - 7

  125. Medina FH, Heslin MJ, Cortes-González R
    Clinicophatological characteristic of gastric carcinoma in young and elderly patients: a comparative study
    Ann Surg Oncol 2000; 7: 515 – 19

  126. Tanimoto WM
    Helicobacter pylori: Úlcera y cáncer gástrico
    Rev Gastroenterol Mex 1995; 60 ( 2 ): 112 – 3

  127. López CL, Fernández OC, Robles DG, Rascon PA, Ramírez IT
    Infección por HELICOBACTER pylori y cáncer gástrico en México. Un reto para la prevención y el control poblacional
    Rev Gastroenterol Mex 1997; 62 ( 1 ): 22 – 8

  128. Megraud F
    Resistance of HELICOBACTER pylori to antibiotics
    Aliment Pharmacol Ther 1997; 11 ( Suppl 1 ): 43 – 53

  129. Wong BC, Lam SK, Wong WM
    Helicobacter pylori eradication to prevent gastric cancer in a higt-risk region of China: a randomized control trial
    JAMA 2004: 29 ( 2 ): 187 – 94

  130. Blot WJ, Li JY, Taylor PR
    Nutrition intervention trial in Linxian China: suplementation with specific vitamin/ minerls combinations, cancer icidente and disease-specific mortality in the general population
    J Ntl Cancer Int 1993; 85 ( 18 ): 1483 – 92

  131. Mazzari-Hiriart M, López VY, Calva JJ, Castillo RG
    Longitudinal study of microbial diversity and sensonality in the México City Metropolitan area water supply system
    Appl Environ Microbiol 2005, 71 ( 9 ): 5129 - 37

  132. Viadas E, Mazari-Hiriar M, Espinosa A, Castillo G
    Desarrollan en la U.N.A.M. método para la avaluación bacteriológica del agua
    Facultad de Medicina U.N.A.M. México, D. F. 2007

  133. Mazari-Hiriart M, López VY, Castillo RG, Ponce de Leon, Cravioto A
    Presence of Helicobacter pylori and other enteric bacteria in freswater environments
    Archives of Medical Research 2001; 32: 1 - 10

  134. Kershenovich SD
    “ Enfermedades emergentes “
    Seminario “ El Ejercicio Actual de la Medicina “
    División de Postgrado e Investigación
    Facultad de Medicina U. N. A. M. México, D. F. 26 de Octubre del 2007

  135. INGI Dinámica Demográfica 1992
    Instituto Nacional de Estadística, Geografía e Informática México, 1992

  136. Frenk J, Bobadilla J, Stern C, Frejka T, Lozano R
    Elementos para una teoría de la transición en salud
    Salud Pública México 1991; 33 ( 5 ): 448 – 62

  137. Stern C, Tuiran R
    Transición demográfica y desigualdad social en México
    Ponencia presentada en la IV Conferencia Latinoamericana de Población. La transición demográfica en américa latina y el caribe México Marzo de 1993

  138. Plan Nacional de Salud 2007 – 2012
    Secretaría de Salud 2007 Primera Edición, México, D. F. 2007

  139. Takats Tamas S
    Significant decrease of the Helicobacter pylori infection in Budapest ( comparision epdemiological trial base on: 1989 – 1995: 2551 patients and 1999 – 2004: 3415 patients
    Rev Gastroenterol Mex 2006; 71 ( Supl 2 ): 129





ШОКИРУЮЩИЕ НОВОСТИ



Related News


Fotos de los chicos de patito feo
Fotos de encrucijada villa clara cuba
Fotos de vedettes y bailarinas peruanas
Fotos de el grito de mexico
Ver fotos de animais